大知闲闲-Wed:院外心脏骤停后的目标温度管理:一项系统综述和网状meta分析

 

摘 要


目的:目标温度管理(TTM)可能改善院外心脏骤停(OHCA)后昏迷患者的生存率及神经功能,但最佳目标温度仍未可知。本文旨在探索不同程度低温疗法(深度低温31-32°C、中度低温33-34°C、轻度低温35-36°C以及正常体温37-37.8°C)的有效性和安全性。

 

方法:从开始到2021年6月,我们在6个数据库中检索关于OHCA后存活的昏迷患者TTM的随机对照试验(RCT)。两位研究者分别独立进行筛选、全文阅读和纳入文献。主要预后指标是存活且神经功能良好。我们用GRADE对估测的可信度进行等级评价。

 

结果:我们纳入了10项RCT研究(4218例患者)。与正常体温相比,深度低温(OR 1.30,95%CI 0.73-2.30)、中度低温(OR 1.34, 95% CI 0.92–1.94)和轻度低温(OR 1.44, 95% CI 0.74–2.80)可能对主要预后指标并无影响(低级证据)。与中度低温相比,深度低温不能改善主要预后指标 (OR 0.97, 95% CI 0.61–1.54,低级证据)。与正常体温相比,中度低温(OR 1.23, 95% CI 0.86–1.77)和深度低温 (OR 1.27, 95% CI 0.70–2.32)未能改善预后。最后,中度低温(OR 1.45, 95% CI 1.08–1.94)和深度低温(OR 3.58, 95% CI 1.77–7.26),心律失常的发生率高于正常体温(高级证据)。

 

结论:相对于正常体温而言,轻度、中度和深度低温可能并不能够改善OHCA患者的生存率及神经功能,中度和深度低温还有可能导致心律失常。对OHCA后昏迷患者常规应用中度和深度低温疗法弊大于利。

 

引 言

 

院外心脏骤停(OHCA)是全球发病率和死亡率的一项重要原因,每年发病率约为30-60/10万人,只有11-30%的患者存活到出院。恢复自主循环(ROSC)的患者,缺血缺氧性脑损伤是致死致残的主要原因,因此对缺血缺氧性脑损伤的预防是骤停后管理的重点,目标温度管理(TTM)是常用的方法。TTM在理论上具有神经保护作用,并被认为可以通过降低脑代谢、减轻再灌注损伤、抑制神经元坏死通路来减少缺氧缺血性脑损伤的发生率,但具体的机制尚未可知。TTM也可能具有潜在危害,如增加感染、心律失常、癫痫和大出血风险,尽管在RCT中这些不良事件的发生率并没有增加。欧洲复苏委员会(European Resuscitation Council)和美国心脏协会(American Heart Association)目前针对复苏后管理的指南推荐对ROSC后仍无反应的OHCA成人患者进行TTM。

 

现有研究TTM在OHCA中作用的试验,将患者随机分配到不同的目标温度组,一些与正常体温进行比较,一些与不同程度的低温进行比较。现有指南建议目标温度在32到36°C之间。因此,这些目标温度在改善生存率和神经功能方面的有效性的比较尚不清楚。虽然较低的目标温度可能与减轻缺血-再灌注损伤的生物学效应有关,但也可能导致更多的不良事件。我们对RCT进行了系统评价和网状meta分析,以评估OHCA后昏迷患者四种目标温度的相对疗效和安全性:31-32°C(我们称之为“深度低体温”),33-34°C(中度低体温),35-36°C(“轻度低体温”),37-37.8°C(“正常体温”)。我们假设与正常体温相比,上述低温均不能改善OHCA后昏迷患者的生存及神经功能预后。

 

方 法

 

我们遵循了系统综述和荟萃分析优先报告的条目用于网状荟萃分析,并在开放学术平台中注册了我们的流程 

 

我们搜索了6个数据库(Medline, PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, and the Cochrane Database of Systematic Reviews),从创建到2021年6月21日。检索策略是由一位经验丰富的健康科学图书管理员制定的(补充图1)。我们使用“相关文献”进行进一步监督,并进行广泛的灰色文献搜索,包括所有纳入研究的参考文献和现有的TTM系统综述。

 

研究选择

 

两名研究者(SMF, PD)使用Covidence(澳大利亚墨尔本)分别独立进行标题和摘要的筛选,并独立评估全文是否符合条件。通过讨论和共识解决分歧。我们纳入了RCT的已经发表的全文或会议摘要,没有语言限制。标准如下:(1)成人患者(≥16岁);(2)纳入OHCA患者(可以有心律失常,且不考虑病因),恢复自主循环至少为10分钟;(3)只纳入恢复自主循环后意识水平下降的患者; (4) 患者随机接受TTM,治疗组至少有两个不同靶温度,且至少有一个目标温度≤37°C; (5)持续TTM至少24小时;(6)报告至少一项预后指标。我们排除了以下试验:(1)在院前开始TTM;(2) involved secondary analyses exclusively evaluating subgroups of

 

研究筛选

 

由两位研究者(SMF, PD)使用Covidence(墨尔本,澳大利亚)分别独立进行标题和摘要的筛选,并分别独立评估全文是否存在合格试验。通过讨论和解决分歧达成一致意见。我们纳入了RCT已发表的全文或会议摘要(平行、聚类或交叉),不受语言限制,符合以下标准:(1)成年患者(≥16岁);(2)纳入OHCA患者(有任何心律,且不考虑病因),ROSC至少10分钟;(3)仅纳入恢复自主循环后意识水平下降的患者;(4)将患者随机分至治疗组,治疗组至少有两个不同目标温度,且至少有一个目标温度≤37℃;(5)持续TTM(冷却和升温)至少24h;(6)报告至少一项预后指标。我们排除了以下试验:(1)在院前随机开始TTM(因为这些RCT研究的是到达目标温度的时间,而不是不同的目标温度);(2)涉及二级分析,仅评估纳入大型随机对照试验的亚组;(3)使用了非随机对照队列。同时纳入OHCA和院内心脏骤停(IHCA)患者的随机对照试验中,若没有单独呈现OHCA患者的数据,则联系作者获取OHCA患者原始数据。

 

主要预后指标是患者出院时或出院后6个月的最新时间点存活且功能良好。符合以下任意一项则被定义为功能良好:(1)改良Rankin量表(mRS)评分0分(无症状)到3分(中度残疾);(2)脑功能分类(CPC)评分1分(脑功能良好)或2分(中度脑功能障碍);(3)匹兹堡脑功能1级(恢复良好)或2级(中度残疾);或(4)健康专业人士的盲法评估,表明没有残疾、或轻度或中度残疾。次要预后指标包括出院时或出院后6个月报告的最新时间点生存以及住院期间与TTM相关的不良事件(任何心律失常[忽略血流动力学的影响]、肺炎、脓毒症、大出血[研究作者定义]和癫痫)的发生率。

 

数据提取

 

一名研究人员(SMF)使用预先设计的数据提取表格收集以下变量:作者信息、发表年份、合格的纳入标准和患者数量(补充表1)。两名研究人员(SMF和PD)独立收集了与干预和预后相关的数据,并通过讨论和共识解决分歧。

 

偏倚风险评估

 

两位研究者(SMF和PD)使用改良的Cochrane协作工具独立评估纳入研究的偏倚风险。我们评估每个纳入试验的随机序列生成、分配隐藏、盲法、结果数据缺失和其他偏倚风险低、可能低、可能高或高。我们预计,对治疗临床医生分组分配温度目标的盲目可能是不可行的。在这种情况下,如果预后评估者(如评估功能状态)对治疗分配不知情,则将试验评价为“可能低”的偏倚风险,如果知情,则为“可能高”的偏倚风险。通过讨论解决分歧达成共识。

 

数据合成和分析

 

对于每个结果和每对干预措施,我们计算了优势比(OR)和相应的95%可信区间(CIs)。最初,我们使用DerSimonian和Laird随机效应模型进行传统的两两meta分析,用于所有RCT两两之间的比较或更多。我们使用森林图的目视检验、I2统计量和卡方检验来评估每两个直接比较的RCT之间的异质性。我们通过评估以下四点来评估网状meta分析的可行性:(1)证据的可获得性(例如,试验的数量,干预的数量);(2)研究设计、患者和干预特征的同质性(传递性假设);(3)证据网络的结构属性(如连通性);(4)网络以及每个网络闭环的一致性(使用“处理设计”模型),以及网络的每个闭环。

 

我们使用多元meta分析进行频率随机效应网状meta分析,假设有一个共同的异质性参数。正如Higgins等人所描述的,我们使用“处理设计”模型(全局测试)在整个网络中构建了一致性假设。我们还使用节点分裂方法来评估直接和间接估计效果之间的不一致性。对于每个结果,我们使用累积排名曲线下的表面积(SUCRA)估计排名概率,并生成平均处理排名。对于所有的直接比较,当有10个或更多RCT可用时,我们使用Harbord的二元结果检验和Egger的连续结果检验来评估小型研究的效果。在由于研究数量不足而无法进行网络meta分析的情况下,我们进行了传统的两两meta分析。我们使用STATA16 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行所有数据分析。

 

证据等级评估

 

我们使用GRADE标准评价证据质量。证据质量的评价涉及风险偏倚、不精确性、不一致性、间接性、非传递性、发表偏倚和非相关性等领域。每一个比较的不精确性是在网络层面上评估的,而不是在直接或间接估计的层面上。我们使用最低限度的背景化方法来评估结果的证据质量。按照GRADE指导意见的建议,我们使用了信息性陈述(“probably”, “possibly”, “may”)来传达我们在效果评估中的信心。

 

结 果

 

搜索结果和研究特点

 

我们在搜索中识别了13481条引文(图1),去重后筛选了10479篇。其中26篇全文阅读。我们纳入了10项RCT,共4218例患者。HYPERION试验同时纳入了院外心脏骤停和院内心脏骤停患者,但本研究只纳入了其中来自院外心脏骤停患者(n=422)的数据,数据来自作者(J-BL)。纳入试验的特征见表1,更详细的特征见补充表2。试验主要为2015年之后发表,其中在2021年发表的两个试验(TTM2和CAPITAL-CHILL)占患者总数一半以上。在纳入的试验中,3例(n=502, 11.9%)仅纳入最初有休克节律的患者,2例(n=452, 10.7%)仅纳入最初无休克可节律的患者,其余5例(n=3264, 77.4%)纳入无初始节律的混合人群。被设定的四个标温度是:深度低温(31-32°C, n=276, 6.5%),中度低温(33-34°C, n=2086,49.5%),轻度低体温(35-36℃,n=466, 11.0%),正常体温(37 - 37.8℃,n=1390, 33.0%)。

 

 

 

存活且神经功能预后良好

 

图2a显示了存活且具有良好神经功能预后的网状关系图,网状分析结果如表2所示。我们发现,与正常温度相比,深度低温(OR 1.30 [95% CI 0.73-2.30])、中度低温(OR 1.34 [95% CI 0.92-1.94])或轻度低温(OR 1.44 [95% CI 0.74-2.80])对良好的神经功能预后可能没有影响(均为低级证据)。我们还发现,与中度低温相比,深度低温(OR 0.97 [95% CI 0.61-1.54],低级证据)可能对良好的功能预后没有影响。

 

 

 

 

 

总生存数

 

这些目标温度对改善患者总生存数的有效性如图2b所示。网状分析结果如表3所示。与正常温度相比,我们发现深度低温(OR 1.27 [95% CI 0.70-2.32])、中度低温(OR 1.23 [95% CI 0.86-1.77])或轻度低温(OR 1.26 [95% CI 0.64-2.49])可能对总生存数没有影响(低级证据)。与中度低温相比,深度低温对总生存率可能没有影响(OR 1.03 [95% CI 0.64-1.68],低级证据)。

 

 

 

不良事件

 

目标温度下心律失常、出血和肺炎发生率的比较如表4所示。由于没有足够的研究来进行网状meta分析,我们采用传统的配对meta分析来评估在目标温度下败血症和癫痫的发生率。与正常体温相比,心律失常在中度低温(OR 1.45 [95% CI 1.08-1.94],高级证据)和深度低温(OR 3.58 [95% CI 1.77-7.26],高级证据)患者中更为常见。与中度低温相比,深度低温(OR 2.47 [95% CI 1.25-4.88],高级证据)患者更容易出现心律失常。在不同的温度比较中,出血或肺炎的发生率没有差异(极低证据)。

 

 

 

讨 论

 

与正常体温(37-37.8°C)相比,我们发现深度低温(31-32°C)、中度低温(33-34°C)或轻度低温(35-36°C)可能对改善OHCA昏迷患者的神经功能预后或总生存数没有影响。我们还发现,与正常体温相比,接受深度或中度低温治疗的患者心律失常发生率增加(高级证据)。综上所述,结果表明,OHCA成年昏迷幸存者常规使用TTM与改善患者生存及神经功能预后并无作用,并具有潜在风险。

 

缺氧缺血性脑损伤是OHCA后ROSC患者最常见的死亡原因。基于两个初始试验显示的益处,指南推荐常规对OHCA后的昏迷成人采用中度低温(33-34°C)的温度管理。随后的观察证据又表明,33°C和36°C对患者的生存或神经功能预后没有差异。在此之后,临床实践。了巨大改变,世界广泛接受了更高的目标温度。最后,2021年发表的TTM2 (最大的OHCA后TTM的试验)发现,与正常体温相比,中度低温在改善生存率或神经功能预后方面没有益处。

 

我们的研究结果与TTM2的结果一致,因为我们发现33-34°C的温度并没有改善生存率或神经功能。常规对OHCA昏迷患者使用中度低温并未改善预后,而且不良事件(如心律失常)发生率较高。然而,目前还不清楚是否有特定的患者群体可以受益于中度低温的温度管理,正如最初的试验证明的那样。有人建议,随机对照试验应将重点放在最有可能从治疗中获益的患者身上,而不是纳入异质人群。随着时间的推移,OHCA患者的生存率显著提高,TTM2试验中随机分组至正常体温的患者的生存率(51.8%)与初始试验心脏骤停后降低体温的生存率(44.9%)和Bernard等人在2002年进行的试验(32.4%)相比是明显升高的。TTM2试验包括高发生率的目击心脏骤停和旁观者心肺复苏(CPR), OHCA生存相关因素。TTM2还包括了st段抬高心肌刻度梗死患者的显著比例,休克患者的比例更低,这两者在OHCA中都预示着更好的预后[45,46]。因此,TTM仍有可能仅对死亡风险增加的患者有效。

 

有趣的是HYPERION试验,该试验评估了non-shockable rhythms患者的目标温度管理,通常认为院外心脏骤停和院内心脏骤停中non-shockable rhythms比shockable rhythms患者预后更差。有趣的是,HYPERION中TTM的疗效在IHCA患者中更为显著。一项评估成人院内心脏骤停目标温度管理的随机对照试验尚未进行,仅有观察数据。因此,对IHCA患者TTM的随机评价可能具有价值。最后,TTM的试验中存在显著的异质性,我们看到的差异可能与TTM策略(启动时间和持续时间)有关,而不是TTM本身。因此,虽然在昏迷患者中常规使用中度低温可能会弊大于利,但TTM仍可能对特定人群有作用。

 

鉴于早期试验中初步证实的中度低温的疗效,甚至更低的温度对脑代谢理论上的益处,以及现有的动物数据,似乎深度低温(31-32°C)可能比中度低温更有效。虽然一项初步试验似乎显示了深度低温比中度低温有效,但该结果未能在FROST-I和CAPITAL-CHILL 试验中得到复制。我们的结果与近期研究一致,我们发现,与中度低温或正常体温相比,深度低温(31-32°C)可能对改善生存率或功能预后没有影响。我们还发现,与中度低温或正常体温相比,深度低温可增加心律失常的发生率。因此,现有证据不支持在OHCA昏迷幸存者中使用深度低温。

 

最后,我们的综述对轻度低温(35-36°C)的作用略加阐述。除了最初的TTM试验外,该目标温度还未在任何其他随机对照试验中进行过研究,也从未直接与正常体温进行比较。这是很重要的,因为TTM试验显示36和33°C是等效的,而轻度低温是目前全世界TTM最常用的目标温度。我们还发现,虽然证据有限,但使用轻度低温并不比正常体温增加不良事件的发生率。TTM的好处是否仅仅来自于避免发热还尚未可知,这可能是未来TTM相关研究试验的基础。

 

本综述优势如下,搜索全面(没有语言限制)且预注册。我们纳入了研究作者未发表的数据,并将我们的分析集中在OHCA患者身上。我们使用GRADE分级进行质量评价。本文也存在局限性,主要与偏倚和异质性有关。首先,几乎所有的试验都指出,临床医生不能不知道温度目标组的分配。然而,我们注意到这一点,如果预后评估人员不知道治疗分组,适当降低我们的偏倚风险评级。这也被考虑进了等级评估中。其次,在与患者特点(初始节律、停搏病因、降温时间、降温持续时间等)相关的试验中,有重要的临床同质性来源,但缺乏足够的数据来进行亚组分析或元回归,而没有基本的统计学不精确性。在第一次(2002年)和最近的(2021年)试验之间也有近20年的时间,导致了实质性的差异,如CPR流程、除颤流程和CPR质量的差异。我们无法说明系统治疗的改善,如EMS响应时间、旁观者CPR使用率和公共获取除颤仪的使用。因为在所有纳入的试验中,这些结果的报告不一致,我们无法评估它们对治疗效果可能的影响。当评估不同试验的不同结论时,必须考虑到这些异质性的来源。关于严重不良事件,大多数试验使用了广泛而多样的“心律失常”定义,其中包括稳定或不稳定的心动过缓,以及房性或室性心律失常。这是一个潜在的问题,因为在TTM情况下,血流动力学稳定的心动过缓实际上被证明可以改善预后。然而,尽管“心律失常”类型在各试验中是不一致的,TTM2试验确实显示,随机分配到低温治疗组的患者中,血流动力学不稳定的心动过缓的发生率增加,进进一步增加了对使用TTM潜在危害的担忧。评估预后的时间也存在异质性,一些试验记录了长达6个月的生存结果。然而,现有数据显示这些预后指标在90 - 180天之间相对稳定。最后,试验没有报告花费,如:耗材、临床医生的时间和其它方面资源使用的的成本等,这可能影响的实践或政策的决定。

 

结 论

 

与正常体温相比,深度低温、中度低温或轻度低温可能不会改善院外心脏骤停后昏迷患者的生存率或功能预后。与中度低温相比,深度低温可能不会改善院外心脏骤停后昏迷患者的生存率或功能预后。与正常体温相比,中度低温和深度低温均与心律失常发生率增加有关。虽然常规对院外心脏骤停后昏迷患者进行中度或深度目标温度管理可能并无益处,但仍需要未来研究对可能受益的人群进行亚组分析。

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