朝乾夕惕:丙泊酚镇静期间前额脑电图慢波活动的早期恢复可预测心脏骤停患者的预后-FRI

摘要

 

研究目的:脑电图慢波活动(Slow Wave Activity,SWA)在复苏后监护中显示了预测预后的潜力。在这项前瞻性研究中,我们研究了持续测量早期SWA以预测昏迷的心脏骤停(CA)幸存者预后的准确性。

 

方法:我们使用一次性自粘前额电极和无线装置记录脑电图,从入住ICU开始,持续到使用丙泊酚镇静的昏迷CA幸存者恢复自主循环(ROSC) 48小时。我们通过离线来计算C-Trend指数以确定SWA, C-Trend指数将SWA描述为一个从0到100的分数。功能预后是根据CA后6个月的大脑功能分类(CPC)来定义的,将其分为好(CPC 1-2)或差(CPC 3-5)。

 

结果:93例患者中有67例在6个月时预后分类为良好。ROSC后的前12小时,两组患者中位C-Trend指数分别为38.8(四分位数范围为28.0 ~ 56.1)和6.49(3.01 ~ 18.2),组间每小时差异显著(p < 0.001)。用前12小时的指标值预测预后较差,曲线下面积为0.86 (95% CI 0.61 - 0.99)。临界值为20时,结果分类的敏感性为83.3%(69.6% ~ 92.3%),特异性为94.7%(83.4% ~ 99.7%)。

 

结论:采用C-Trend 指数测量丙泊酚镇静期间脑电图的SWA,为早期床旁评估CA后脑功能恢复和预测预后提供了一种有前景且实用的方法。

 

关键词:心脏骤停,脑电图,缺氧缺血性脑病,结局,预后,丙泊酚

 

一、介绍

 

缺氧缺血性脑病(HIE)是心脏骤停(CA)后重症病房(ICU)入院后死亡和预后不良的主要原因。欧洲复苏委员会(ERC)、欧洲重症医学医学会(ESICM)和美国心脏协会(AHA)的指南建议采用多模态方法预测复苏后患者的预后,包括临床检查、电生理检测、生物标志物和神经成像。准确的预测对避免不恰当的生命维持治疗和无效治疗至关重要。除了在医疗质量中伦理相关的重要方面,对CA后结果预测准确性的提高与社会层面的经济效益有关。

 

脑电图(EEG)是最常用的方式,为CA后临床检查提供预后信息。特异性脑电图特征显示与预后有很强的时间依赖性。虽然对使用连续或短暂间歇脑电图记录哪个是最优的方面有争议,但有明确的证据表明,CA后第一个24小时获得的脑电图提供最有价值的预后信息。

 

尽管有明确建议,现实世界中在复苏后监护中利用脑电图仍然是罕见的。不遵守共识指南可能是由以下几个原因造成的,包括缺乏合格的技术人员,以及与记录数据相关的高成本,尤其是在班内时间之外。此外,缺乏经过充分培训的专家来解释重症记录可能会限制脑电图在复苏后监护中的使用。

 

我们最近评估了脑电图慢波活动(SWA),以预测昏迷CA幸存者的预后。慢波(< 1hz)是全身麻醉期间非快速眼动睡眠最重要的脑电图特征。在我们的实验性初步研究中,预后较差的患者在CA后48小时接受丙泊酚镇静期间无法产生SWA。进一步的数据探索表明,简化的前额电极装置可以充分捕获SWA。

 

在这项前瞻性多中心研究中,我们研究了脑电图SWA预测丙泊酚镇静期间昏迷CA幸存者预后的准确性。我们假设在CA后的前48小时丙泊酚镇静期间低SWA数量(分数)与不良预后相关。本研究的目的是探讨这种联系与临床适用于ICU环境的方法,包括实用的连续脑电图记录和SWA自动参数化。

 

二、方法

 

1、研究设计和数据收集

 

本研究是一项前瞻性观察性研究 (NCT03485781),在两所大学附属医院icu进行。所有患者于2017年10月1日至2019年1月31日在赫尔辛基和奥卢大学医院进行登记住院。由North Ostrobothnia医院区伦理委员会获得了伦理批准(117/2016)。采用延迟同意的方法。纳入研究后,尽快获得患者近亲属和所有能恢复足够认知能力患者的书面知情同意。该研究的纳入资格是在进入ICU时进行评估的。在赫尔辛基,所有入院的患者均被纳入,而在奥卢,在班内时间接收的患者被纳入。包括参与研究ICU中的成年(≥18岁)、院外CA和恢复自主循环(ROSC)后仍处于昏迷状态的患者。我们包括了初始可电击心律和不可电击心律(shockable and non-shockable initial rhythms)的患者。排除标准包括严重的已存在的神经系统疾病(如阿尔茨海默病、控制不良的癫痫或伴有严重功能障碍的脑卒中)、外国公民、孕妇或哺乳期患者、采取强制措施的患者或预期获得知情同意的可能性很小的患者。

 

2、临床方案

 

根据当地方案并结合公布的国际指南对患者进行治疗。在赫尔辛基,有休克的患者在33℃下接受目标温度管理(TTM)24小时。在奥卢,应用36℃的TTM无论最初是否休克。在血流动力学不稳定的情况下,允许目标温度从33℃升高至34-36℃。使用血管内装置冷却患者并以0.25℃每小时的控制速率缓慢复温。丙泊酚根据需要用于镇静,最大剂量为4 mg/kg/h。根据临床医生的判断,用阿片类药物和肌肉松弛剂治疗疼痛和发抖。脑电图记录期间不鼓励使用咪达唑仑或其他苯二氮卓类药物。当达到常温(~36℃)时,在TTM结束时停止丙泊酚输注。我们记录了ROSC后48小时内丙泊酚的使用情况。

 

两个中心都采用多模态方法预测昏迷CA患者的预后。在TTM和复温后仍然无意识的患者中,使用计算机断层扫描,磁共振成像,实验室指标,感觉诱发电位和标准脑电图(20-30分钟)获得的数据,除了由经验丰富的神经科医生进行仔细的临床检查外,还用于诊断HIE并决定是否至少在ROSC 已经72小时退出积极的生命支持。

 

根据患者的功能结果将患者分配到好或差结果组。这是使用大脑功能分类(CPC)完成的,其中CPC 1-2表示良好结果,CPC 3-5表示不良结果。该分数是在CA后6个月通过电话采访由不知道SWA数据的有经验的神经科医生确定的。

 

3、脑电慢波活动

 

对于SWA的测量,在入院后尽快开始连续的脑电图记录,并从ROSC开始持续到48h。如果患者在48小时前醒来,则停止记录。记录是使用固定在患者前额上的一次性自粘性BrainStatus电极进行,包括10个EEG通道(Fp1、Fp2、Af7、Af8、F7、F8、Sp1、Sp2、T9、T10)和无线记录设备(Bittium Oyj,奥卢,芬兰)。电极的放置和记录的开始由学习护士或受过培训的ICU护士根据书面说明执行。在需要进行电复律或脑部放射检查的情况下,需要工作人员将电极从记录设备上拆下。所有临床人员都对研究记录的脑电图视而不见,这项研究与诊断可能所需的标准脑电图记录是分开进行的。

 

通过从连续的EEG记录计算C-Trend指数(v.1.0.0.0,Cerenion,奥卢,芬兰)来确定SWA。C-Trend是一款CE认证的医疗设备软件,它利用人工智能在生成参数时捕获多个功率和连通性特征来得出EEG中SWA的参数C-Trend指数。数值范围从0到100,高于80表示麻醉过程中看到的高或正常SWA,低于50表示异常或低SWA。计算是使用软件版本1.0.0.0进行的。这项研究没有对算法进行任何优化或任何其他修改。虽然C-Trend指数的值是从大约60s开始的EEG序列中计算出来的,但也可以确定ROSC后每小时的平均数值以便进一步分析。此外,还计算了ROSC后4个12h时间段(1-12h、13-24h、25-36h、37-48h)的CTrend 指数的平均值。

 

4、数据分析

 

根据Flahault等人提出的样本量计算方法,纳入的患者数量被设置为100。预计40%的不良结局的发生率和预测结局的特异度为0.90,这个样本量将导致特异度的置信区间(CI)下限为0.70,这被认为对该研究来说是足够的。

 

我们将分类变量表示为计数和百分比,将连续变量表示为平均值和标准差(SDs)或中位数和四分位数(IQR)。计算ROSC后每小时的平均C-Trend指数值,并以复合对称性为协方差矩阵的线性混合效应模型来判断预后良好和预后较差的患者之间的值是否存在差异。该分析考虑了受试者测量随时间的重复性,以及结果和时间之间的相互作用。在交互作用显著的情况下,用MannWhitney U检验比较不同时间点组间的值。采用Kolmogorov-Smirnov检验对指标值的正态分布进行检验。我们通过从受试者工作特征(ROC)曲线计算曲线下面积(AUC)来检验C-Trend指数预测CA后6个月不良结果的准确性。在ROSC后的4个12h时间段(1-12h、13-24h、25-36h、37-48h)通过计算整个时间段的平均C-Trend指数值来确定准确性。AUC的95%的CI是用Matlab的PerformCurve函数提供的自举方法定义的。此外,我们还测定了ROSC后同一时间段指数阈值为20、50和80的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV),其中95%的CI为临界值为20、50和80。这些由制造商提供的阈值表示从异常或低SWA(<50)到中等SWA(50-80),再到高或正常SWA(>80)。选择阈值20表示SWA缺失或高度异常。

 

我们使用SPSS(SPSS,芝加哥,伊利诺伊州,美国)版本24.0和Matlab(The MathWorks Inc.,Natick,MA,USA)版本R2018a,使用统计和机器学习工具箱版本11.3进行所有统计分析。由于在不同时间点的多次比较,显著性水平被设定为p值小于0.001。

 

三、结果

 

总共93名患者的数据包括在这项研究中(图1)。对于接受脑电图分析的患者,表1给出了患者的特征、复苏相关因素和根据结局进行治疗的相关信息。随访6个月,功能恢复差(CPC 3-5)有26例(28%),良好(CPC 1-2)有67例(72%)。死亡25例,其中19例(76%)死于缺氧缺血性脑病(HIE)。有1例恢复至CPC 3水平。所有患者均输注丙泊酚。平均记录开始时间为ROSC后9.01(SD 9.08)小时,平均记录时间为27.7(12.3)小时。电子补充材料(ESM)分别提供了不同时间点的脑电图数据和丙泊酚输注速率。

 

 

 

1:研究人群的纳入流程图。

 

 

 

1:根据结局分析患者特征、复苏相关因素和治疗相关信息。

 

图2给出C-Trend指数值,展示ROSC术后前48小时内预后良好和预后不良的患者的SWA。时间、结局及其交互作用对这些值均有显著影响(p<0.001)。虽然预后良好组的中位数在整个时间段都较高,但在开始时差异最大。治疗前12h,预后良好患者C-Trend指数中位数为38.8(IQR 28.0-56.1),预后不良患者C-Trend指数中位数为6.49(3.01-18.2),两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。这两组患者的数值均在增加,预后较差的患者在评估期接近尾声时,坡度越陡,两组之间的重叠程度就越高。C-Trend指数在个体水平的表现如图3所示,有四名患者代表了SWA恢复的不同特征。其中两名患者(A和B)的SWA(C-Trend指数>50)在记录开始或从ROSC开始的12小时前就已处于中度正常状态,提示预后良好。其中两名患者(C和D)为预后不佳,SWA发生的时间延迟较长。图4给出了具有相应C-Trend指数值的这些患者的脑电图示例。

 

 

 

2:C-Trend指数值,代表预后良好和不良患者的脑电图慢波活动。粗的红色和蓝色线条表示自主循环恢复(ROSC)后的中位数。狭窄的垂直线表示四分位数之间的范围。上端粗黑线表示术后该特定时间点(小时)各组间差异有统计学意义(P<0.001);Kolmogorov-Smirnov检验提示非正态分布,经Mann-Whitney U检验,差异有统计学意义(P<0.05)。由于记录次数较少(N<50),未显示ROSC后前7小时的数据。

 

 

 

 

3:观察4例患者恢复自主循环(ROSC)后脑电图慢波活动的C-Trend指数的变化。(A)和(B)为预后良好的病人,(C)和(D)为预后差的病人。

 

 

 

4:具有相应C-Trend指标值的脑电图示例。这些例子来自图3所示的患者(A-D),代表了从自主循环恢复到11h的记录。C-Trend指数从A到D逐渐降低,表明慢波活动减少。在记录B-D中可以看到一些ECG伪影。

 

根据ROSC后1-12h、13-24h、25-36h和37-48h的平均C-Trend指数值计算预测不良预后的ROC曲线和AUC(图5)。表2给出了指数阈值为20、50和80的统计数据,包括敏感度、特异度、PPV和NPV。1至12小时预测不良结局的准确性最高,其AUC为0.86(95%CI为0.61±0.99)时,以20为阈值时其敏感性和特异性分别为83.3%(69.6%-92.3%)和94.7%(83.4%-99.7%)。PPV为83.3%(69.6%-92.3%),NPV为94.7%(83.4%-99.7%)。在评估期接近尾声时,分类结局的能力下降,这是由于如图2所示不良结果组的SWA有更大幅度的增加。

 

 

 

5:受试者操作特征曲线ROC和曲线下面积(AUC),用于根据平均C-Trend指数值预测不良结果。分别在自主循环恢复后1-12h、13-24h、25-36h、37-48h进行统计。曲线上显示了阈值在20、50和80的结果。

 

 

 

2:预测心脏骤停后6个月不良结局的C-Trend指数值的分类统计。指数值是在四个不同的12小时时间段内计算的平均值。三种不同的临界值用于结局分类。

 

四、讨论

 

我们的研究结果表明,接受TTM治疗的昏迷CA幸存者的早期SWA与功能结果之间存在关联。这一发现与先前的先导性研究结果一致,表明在ROSC后48小时控制性丙泊酚镇静期间存在类似的相关性。在本研究中,我们在一个使用常规丙泊酚镇静的较大患者组中连续记录了从ICU入院到ROSC的48小时的SWA,并显示了与其的相关性。我们还利用了一种临床上适用于ICU环境的方法,包括实用的EEG记录和使用C-Trend指数对SWA进行自动参数化。如果在更大的样本中得到验证,这种方法可能成为预测CA患者的有价值的额外工具,特别是在没有神经生理学覆盖或难以获得间歇性脑电图的环境中。

 

研究结果表明,SWA对康复早期的预后预测最为准确。C-Trend指数的阈值20表示高度异常或缺失的SWA,当其应用于ROSC前12h的平均指标准时,分类准确率最高。为了为C-Trend指数在多模态预测中的临床应用提供明确的结果,我们还根据ROSC后前24小时的1小时平均C-Trend指数值进行了以下观察:

 

① 如果至少一半的值小于20,不良结局的概率为89%;

② 如果至少一半的值大于20,不良结局的概率为11%;

③ 如果至少有一个值大于80,不良结局的概率为0%。

 

在研究CA后原始脑电特征(如爆发抑制、信号连续性、弥散减慢)的预测价值的研究中,也报道了类似的时间依赖性。Hofmeijer等人发现EEG作为一项单一指标是准确的,对多模态预测有强大的贡献,但只有在使用ROSC的前24小时的记录时才是如此。Ruijter等人和Sivaraju等人发表了可比较的结果,他们还报告说,在CA后的前24小时,EEG是最准确的预测结果。

 

在本研究之前,结合多种脑电特征的定量参数也被用于预测CA后的预后。这些参数的目的类似于C-Trend指数:简化对EEG的解释,从而使其在临床上更具可行性。在最近的一项研究中,建立了一个包含52个脑电图特征的模型,用于预测CA后的结果,其准确率的AUC 为0.83。另一个参数即大脑恢复指数(CRI),同样也是结合了几种脑电图特征后得出,据报道在预测CA后结局方面,AUC达到了0.92的最高准确度。在这两篇文章中,提出的模型都是基于研究中收集的数据进行培训和验证的,而不是事先已经固定的模型。相反,双频指数(BIS),一个用于监测麻醉效果的参数,也被用来预测CA后的结局,最高准确度为AUC 0.72-0.79。有趣的是,CRI和BIS在ROSC后的前24小时似乎也达到了最高的结局预测准确率。

 

脑电图作为多模态预测的一部分在临床上的广泛应用需要一个切合实际的解决方案。只有有限的合格技术人员可以启动记录,这是目前脑电图在复苏后护理中很少使用的主要原因之一。早期进行脑电图的信息最丰富,这对脑电图的即刻可用性造成了更大的压力。虽然通过减少EEG通道数并将重点放在电极便于安装的额部区域可以提高记录的实用性,但这可能会对预测精度产生不利影响。例如,当将完整的EEG帽改为缩小的额颞部探头时,CRI的最大准确度降至AUC 0.82。在本研究中,适合长期记录的自粘电极达到了相当好的预测精度,ICU护士也有可能操作。该方法结合C-Trend指数的在线计算,为床边脑功能的实时评估提供了一种实用的解决方案。

 

这项研究有几个局限性,需要在未来加以解决。首先,样本量相当小,在更大的患者组中确认这一结果将是有益的。较小的样本量和与预期病例频率的偏差(28%而不是40%)降低了所给结果的置信度。然而,包括来自两个中心的同时在33℃和36℃下接受TTM治疗的患者可能被视为当前研究的优势。其次,如果将SWA分析与临床检查、放射成像和生物标记物一起应用,我们没有调查是否包括SWA分析后有助于多模态预测。第三,应该调查以前的情况对C-Trend指数的影响,这些条件可能会影响大脑功能和脑电图。例如以下这些情况,包括中风、创伤和阿尔茨海默病,可能会干扰SWA,从而混淆对该指数的解释。在目前的研究中,我们还对癫痫发作对C-Trend指数的影响有一个有趣的偶然发现,这一发现应在未来进一步研究。

 

五、结论

 

在这项研究中,我们发现在丙泊酚镇静期间用C-Trend指数测量的SWA的早期恢复与昏迷CA幸存者的良好结局相关。结果预测在ROSC后的前12小时最为准确。如果在更大的样本中得到验证,该方法为CA后脑功能恢复的早期床边评估提供了一个充满希望的实用方法,特别是在没有神经生理学覆盖和难以获得间歇性脑电图的情况下,有可能使多模态预后判断得到补充。

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