是否应延长心脏骤停后神经功能恢复的观察时间-大知闲闲Wed

是否应延长心脏骤停后神经功能恢复的观察时间

 

大知闲闲 Wednesday

 

CCUSG学术翻译组

翻译:李琪琪 河北医科大学第四医院

校译:韩雅琦 河北医科大学第四医院

 

 

目的

对于心脏骤停幸存者来说,评估所推荐的7天观察期是否足够(长)以使其意识恢复,并确定延迟苏醒患者最终神经功能恢复的相关变量。

 

 

设计

回顾性队列研究。

 

 

单位

单中心三级医疗中心。

 

 

患者

529例非创伤性成人心脏骤停幸存者,在2011-2019年期间存活到出院,具有良好神经功能(脑功能1-2类)。

 

 

干预措施

根据患者出院时的神经功能,将患者分为神经功能恢复良好(1-2类)和神经功能恢复不良(3-4类)两类。在神经功能恢复良好的患者中,7天内恢复者分为早期恢复组,7天后恢复者为晚期恢复组。

 

 

测量及主要结果

 

神经功能恢复良好的患者395例(早期组357例,晚期组38例),神经功能恢复不良的患者134例(恢复不良组)。在第7天仍无意识的患者中,延迟觉醒与男性(优势比[OR],3.905;95%CI, 1.153-13.221),院前自主循环恢复(OR,7.628;95% CI, 2.084 - 27.922),低温治疗(OR,4.320;95% CI, 1.624-11.488)和体外心肺复苏(OR,4.508;95% CI,1.414 - 14.371)有关。然而,从另一家医院转院与延迟觉醒的可能性较小(OR,0.061;95% CI,0.009 -0.431)。晚期恢复组患者恢复意识的中位时间为12.12天,意识恢复者无脑电图异常。而在恢复不良患者中,第7天脑电图显示全面性抑制45例(33.6%),爆发抑制2例(1.5%),发作/癫痫放电14例(10.5%),癫痫持续状态1例(0.7%)。

 

 

结论

预后良好的心脏骤停患者有接近9.6%在推荐的7天观察期后恢复意识,这表明7天的观察时间似乎是合理的,但也可能需要更长的持续时间。而对于文化背景和临床医学的隔离,研究结果在这些其他人群的应用会受到限制。

 

关键词:  唤醒  心脏骤停    延迟神经复苏     观察期间      预后

 

尽管心肺复苏(CPR)和团队合作取得了巨大进展,但大多数成功复苏的心脏骤停患者仍然存在昏迷或由于不可逆的缺氧缺血性脑病而出现意识水平改变。因此,研究调查了心脏骤停后治疗和判定预后的工具,以减轻公共卫生资源的相关负担。

 

神经预测的准确性和时机对于避免过早停用生命维持治疗(WLST)和无效的延长治疗至关重要。当预测神经系统结果不良时,WLST是大多数心脏骤停后死亡的原因。在目标温度管理(targetedtemperature management,TTM)试验中,招募的939例患者中有247例(26%)以WLST为死亡原因。在另一项前瞻性研究中,154名医院外心脏骤停(OHCA)复苏的患者中,63人(41%)死于WLST。然而,因为早期的WLST可能会增加假阳性结果,并夸大预后工具的预测能力,心脏骤停幸存者神经系统恢复的预测因子可能会增加“自证预言”的风险。每年,大约有2300名美国人死于WLST,原因是心脏骤停72小时内发现神经预后不良,其中近1500人(64%)如果允许活得更久,可能已经实现了功能恢复。Mulder等人报道了接受低温治疗(therapeutichypothermia,TH)的患者到WLST的平均时间为7.62天,而不接受TH的患者平均时间为1.6天。大约三分之一到二分之一接受低温治疗的患者出院后神经预后良好,在自主循环(ROSC)恢复超过72小时后醒来。此外,在严重意识障碍的心脏骤停幸存者中,尽管初始预后标志物较差,但6.2%的患者在心脏骤停后8-12周神经功能开始得到改善,预后良好。不适当的“医疗撤除”可能导致不必要的生命损失,并过度影响临床试验的结果。2015年,美国心脏协会建议接受TH患者应在复温完成后至少72小时(通常在ROSC后4.5-5天)和未接受TH患者ROSC后72小时进行神经预测,并在2019年和2020年进一步建议,观察期应延长至TTM结束或镇静暂停后7天(以较晚者为准)。

 

然而,对于那些神经功能恢复良好的病人来说,建议的观察期是否足以使他们从意识受损中恢复至今仍不清楚。此外,在观察期结束时鉴别重度意识障碍患者是否存在延迟恢复的可能性是一项挑战。理想情况下,这个问题应该在很少发生WLST的研究人群中进行调查,以消除“自证预言”的风险。在台湾,由于文化和宗教原因,WLST很少进行;此外,台湾2300万人口中超过99%的人享受了台湾的全民健康保险计划,包括从门诊到住院和重症监护的费用。当前研究的目的是评估推荐的7天观察期是否足以预测意识的恢复,并确定与心脏骤停幸存者延迟觉醒(ROSC后7天>)相关的变量。

 

 

方法

人口统计/流行病学

 

本回顾性队列研究由国立台湾大学附属医院(NTUH)机构审查委员会批准(202012242RINB),这是一个拥有2,500张床位的三级医疗中心,位于台北市(人口密度约为每公里10,000人),每年急诊(ED)达110,000人次。尽管自2011年以来,临终关怀姑息治疗法案的第二修正案已经允许在台湾对临终病人进行WLST治疗(在所有家庭和伦理委员会的同意下),害怕谈论死亡的文化和“不放弃”作为一种表达爱和孝顺的方式仍然构成了执行WLST的障碍。此外,台湾国民健康保险费用覆盖范围之广,也加剧了一些无效或防御性的医疗行为。

 

该研究招募了2455名在2011-2019年期间在NTUH急诊室尝试心肺复苏的非创伤性成人心脏骤停患者。我们排除了805例没有ROSC的患者,1054例成功复苏但没有存活出院的患者,2例ROSC后转移到其他医院的患者,以及65例心脏骤停前格拉斯哥-匹兹堡脑功能分类(CPC)大于2的患者。最后,纳入529例心脏骤停前神经功能良好(CPC= 1-2)但存活到出院的患者。患者出院时神经功能恢复良好(CPC=1-2),根据是否在ROSC后7天内恢复清醒分为早期恢复组(357例)和晚期恢复组(38例)。心脏骤停后清醒和觉醒的定义在不同的研究中有所不同。在本研究中,清醒和觉醒被定义为警觉和定向(对人、地点或时间)或服从命令(格拉斯哥昏迷量表的运动部分评分=6)。其余134例出院时神经功能恢复较差(CPC=3-4)的患者被分配到恢复不良组(没有恢复清晰的意识)(图1)。通过预先设计的问卷从个人病史中收集以下信息:基线特征、既往并发症、心脏骤停事件和心脏骤停后治疗。

 

心脏骤停的因素

 

OHCA定义为分诊后院外和院内心脏骤停两类。转运性心脏骤停患者定义为从另一所医院转院成功复苏的患者。院前ROSC被定义为OHCA患者在入院前的心跳和搏动恢复情况,记录在急诊医疗服务记录中。当缺血性心脏病、结构性心脏病、心力衰竭或无电解质失衡的心律失常被认为是导致心脏骤停的原因时,记录心源性心脏骤停。心脏骤停的原因是由首诊负责的医生确定的,他们对当前的研究是盲的。NTUH的TH方案包括在ROSC后6小时内将患者体温降低到目标温度(33°C),保持目标温度24小时,并每小时增加0.25°C,直到体温达到36°C,并在完成后保持体温在36.5°C以下24小时。体外心肺复苏术(ExtracorporealCPR,ECPR)在指数复苏时进行记录,CAG是在有适应症的患者在ROSC后24小时内接受冠状动脉造影(CAG)时进行记录。

 

神经因素

 

在ROSC后第7天进行脑电图和单光子发射CT(SPE-CT),以评估大脑功能和预测神经恢复。在脑电图检查结果中,全面性抑制(抑制背景<10μV,叠加全面性抑制模式)、爆发抑制、发作/癫痫放电和癫痫持续状态被认为是不良的脑电图模式。SPECT图像显示中度或重度脑低灌注被认为是显著的(不良表现)。

 

结局调查

 

结局包括住院时间、出院时CPC、1个月、3个月、6个月、1年门诊随访。出院时的CPC由内科或ICU的初级医生评估,他们对当前的研究不知情。

 

统计分析

 

分类变量用百分比表示,连续变量用均数±标准差表示。采用卡方检验(对于分类变量)或独立t检验(对于连续变量)来比较研究对象的人口学和临床特征。对显著变量(p<0.1)进行多因素logistic回归分析,以确定神经恢复与变量之间的关系。p值小于0.05的结果认为有统计学意义。所有统计分析使用社会科学统计软件包(SPSSVersion 16.0; IBM, Chicago, IL)。

 

结果

 

529例入组患者中,早期恢复组357例(67.5%),晚期恢复组38例(7.2%),恢复不良组134例(25.3%)。在STable1和STable2中显示了成功复苏但未能存活到出院的患者和那些心脏骤停前神经功能差的患者的人口学和结局。

 

早期和晚期恢复组比较

 

与晚期恢复组相比,早期恢复组有较低频率的男性率(71.7%vs 89.5%),TH (24.4% vs 71.7%), ECPR (18.8% vs 36.8%),镇静剂使用7天率(16.2%vs 28.9%),但有更高频率的肾上腺素剂量低于3毫克(66.1%vs 47.4%)(STable3),有更高比例的出院患者CPC=1(84.3% vs 63.2%),较短的住院天数(25.91±30.04vs 55.60±38.26 d),和早期组比晚期组有较高的1个月随访率(92.7%vs81.6%)(STable4,[图例,各组住院时间.HT = 低体温,nonHT = 非低体温])。Logistic回归分析显示年龄大于65岁(OR,2.509;95% CI, 1.097 - 5.735),TH(OR,10.768;95%CI, 4.584-25.295)和ECPR(OR, 4.896;95% CI,1.895-12.650)与神经功能恢复延迟相关(表1)。每天恢复清醒意识的患者分布如图2所示。早期组从ROSC到清醒的中位时间为0.80天(四分位差[IQR],0.11~ 2.80 d),晚期组为12.12天(IQR,9.17 ~ 18.25 d)。低体温的患者比非低体温的患者需要更长的清醒时间(0.40vs 4.41 d;p < 0.001)。

 

晚期恢复组与恢复不良组比较

 

与恢复不良组相比,晚期恢复组有较高比例的男性(89.5%vs 67.9%),送往医院之前的ROSC(21.1% vs 8.2%), TH (71.1% vs 53.0%), ECPR (36.8% vs19.4%),但有较低的从其他医院转院的患者比例(5.3%vs 19.4%)(STable 3)。意识恢复较差的患者,第7天脑电图显示全面性抑制45例(33.6%),爆发抑制2例(1.5%),发作/癫痫放电14例(10.5%),癫痫持续状态1例(0.7%)。SPECT图像显示,在晚期恢复组和恢复不良组之间,大脑、丘脑或脑干低灌注无差异(STable4)。logistic回归分析排除了不良的脑电图模式,因为它能完美的预测神经功能恢复不良。以下特征与神经功能恢复较晚(7d后苏醒)有关:男性(OR,3.905;95% CI, 1.153 - 13.221),从其他医院转来(OR,0.061;95% CI, 0.009-0.431),院前ROSC(OR, 7.628;95% CI, 2.084-27.922),TH(OR,4.320;95%CI, 1.624-11.488)和ECPR(OR, 4.508;95% CI, 1.414-14.371)(表1)。亚组分析显示,性别与院前ROSC之间存在显著交互作用(p= 0.006)。无论院前ROSC与否,男性晚醒的频率始终高于女性。在院前ROSC患者中,女性和男性的频率差异更明显。

 

低温亚群

 

185例心脏骤停幸存者中,早期恢复组87例(47.0%),晚期恢复组27例(14.6%),恢复不良组71例(38.4%)。早期组和晚期组、晚期组和恢复不良组的人口统计学/心脏骤停事件/心脏骤停后治疗的比较见STable5。与早期组相比,晚期组有较低比例的出院患者CPC=1(92.0% vs 63.0%),较低的出院后1年内随访率以及更长的住院天数(20.62±15.68vs 50.86±37.82 d)(STable6)。在预后良好的患者中,经过回归分析后,仅目击心脏骤停(OR,0.195;95%CI、0.048–0.795)与晚期觉醒显著相关(表2)。晚期恢复组患者恢复意识的中位时间为11.84天(IQR,8.77~ 15.89d)。恢复不良组第7天脑电图检查发现全面性抑制29例(40.8%),爆发抑制1例(1.4%),发作/癫痫放电8例(11.3%),癫痫持续状态1例(1.4%);在晚期恢复组中没有观察到这样的结果(STable6)。在ROSC后第7天意识受损的患者中,从其他医院转院(OR,0.021;95% CI, 0.002-0.258)和院前ROSC(OR, 10.092;95% CI, 2.065-49.315)与晚期神经功能恢复相关(表2)。

 

非低温亚群

 

344例未进行TH的心脏骤停幸存者中,早期恢复组270例(78.5%),晚期恢复组11例(3.2%),恢复不良组63例(18.3%)。早期和恢复不良组的ECPR发生率均低于晚期组(早期21.5%,晚期72.7%,恢复不良25.4%)。与晚期组相比,恢复不良组患者年龄更大(55.58±13.21岁vs69.14±16.73岁)(STable7)。晚期恢复组患者恢复意识的中位时间为13.85天(IQR,9.28 ~ 26.37d)。恢复不良组脑电图检查显示全面性抑制16例(25.4%),爆发抑制1例(1.6%),发作/癫痫放电6例(9.5%),无癫痫持续状态者(STable8)。回归分析后,没有因素与晚期觉醒相关。

 

 

讨论

 

在本研究中,大约9.6%神经功能恢复良好的患者在ROSC后7天恢复了清晰的意识,23.7%的TH患者和3.2%的未TH患者恢复了清晰的意识。在第7天仍无意识的患者中,延迟觉醒(>7d)与男性、院前ROSC、TH和ECPR有关,但从另一家医院转院与延迟苏醒的可能性较小。在那些接受TH的患者中,院前ROSC和从另一家医院转院仍然与延迟觉醒有关。不管患者是否接受过低温治疗,不良的脑电图模式都预示着意识永远不会恢复。潜在的并发症并不影响康复。

 

在接受TTM治疗的心脏骤停幸存者中,高龄、复苏后休克和肾功能损害可能降低药物清除率并导致延迟觉醒(停用镇静>48小时后)。在89例OHCA幸存者的TTM病例中,与早醒者(复温后<72小时)相比,晚醒者(复温后72小时>)有更长的911呼叫-晚期生命支持治疗时间,更少出现目击心脏骤停。在目前的研究中,延迟觉醒者(>7 d)比早觉醒者(<7d)更年长,更频繁地经历TH和ECPR。在接受TH的患者中,很少出现与延迟觉醒相关的目击心跳骤停。早期觉醒者一般住院时间较短,神经功能预后较好。我们的研究结果也显示,早期恢复组的神经恢复更好,住院时间更短,出院后随访率高于晚期组。

 

在心脏骤停后仍昏迷的患者中,家属通常会经历最初的混乱,并希望了解预后,以帮助确定进一步的计划。目前研究发现男性、院前ROSC、TH或ECPR患者应延长观察时间。然而,第7天不良的脑电图模式可能提示较长的观察期可能是没有作用的。此外,从其他医院转院的患者可能有较低的延迟苏醒的可能性。在OHCA复苏的患者中,男性的出院生存率明显高于女性,特别治疗是在未进行复苏或WLST的患者中。我们的研究结果也表明,男性的神经恢复比女性好。院前ROSC与性别之间存在显著的交互作用,但性别与院前ROSC之间的联系很少报道。在我们之前调查院前ROSC患者的研究中,男性患者占很高比例(77.8%),但与生存和神经预后无关。进一步精心设计的研究是必要的,以阐述性别和院前ROSC之间的关系。

 

据报道,院前ROSC、TH和ECPR可改善心脏骤停幸存者的神经预后。接受TH或ECPR的患者可能需要更多的时间从镇静中恢复,或脱离体外膜氧支持。相反,在医院间转院与心脏骤停后临床恶化的可能性增加相关,这可能反过来损害神经恢复。心脏骤停后不良脑电图模式(抑制或爆发抑制伴或不伴放电)强烈预示不良神经预后。在本研究中,ROSC后第7天脑电图不佳的患者从未恢复意识。

 

在接受TTM治疗的昏迷心脏骤停幸存者中,大约80%神经功能恢复良好的患者在ROSC后3.5天内恢复了清晰的意识。Gold等人报道了接受TTM的晚期觉醒者(>复温后72小时)从复温完成到苏醒的中位持续时间为126小时。在TTM试验中,直到ROSC后108小时才进行正式的神经预测。在我们目前的研究中,延迟觉醒者从ROSC到清醒的中位持续时间约为12天(>7天)。这表明,对于一些心脏骤停患者,观察时间超过建议的7天是有必要的。由于患者对不稳定的血流动力学、镇静剂和神经肌肉阻滞剂的代谢以及术后早期心脏骤停的原因非常敏感,这可能会混淆神经预后(的判断),所以适度的延长观察时间可以识别出延迟觉醒的患者。

 

 

局限性

 

这项研究有几个局限性。

 

首先,由于它的回顾性性质,选择偏倚是不可避免的,并可能存在不明的混杂因素。

 

第二,由于非神经系统原因而出现“苏醒后死亡”的患者可能被排除在外,因为没有存活到出院的患者被排除在外。此外,排除那些不能存活出院的患者和那些没有心脏骤停前神经功能良好的患者,可能会导致错误地夸大良好的神经预后的风险。

 

第三,随着时间的推移,心脏骤停后治疗的变化可能会影响结果。

 

第四,样本量小可能导致了组间某些变量的不显著差异。此外,一些通常用于神经预测的检查,如角膜反射、运动性活动、体感诱发电位或血清生物标志物未进行检测。功能评估如自我护理、有偿就业和情绪适应性也未被评估。

 

第五,结果的性别差异可能是由生理、病因和可能的社会/文化影响造成的。最后,神经恢复的时间越长,不可避免地增加了为恢复到过有意义生活的机会极低的患者提供无效干预的风险。然而,考虑到用于治疗心脏骤停幸存者的努力和资源,目前的研究结果不仅表明应该避免过早的WLST,而且还定义了那些可能代表无效(和可能昂贵)的治疗。文化和临床隔离人群的结果可能不容易应用于其他人群。进一步精心设计的前瞻性研究可使患者受益于较长的观察期和最佳的观察期。

 

 

结论

 

在心脏骤停幸存者中,对于男性、院前ROSC、TH和ECPR患者,通常建议延长7天的观察时间,但对于具有不良脑电图模式的患者,可能不需要延长。

 

 
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