【大知闲闲】不满足Sepsis-3定义的感染性休克的Sepsis-2患者的特点:一项实时数据的分析

翻译:张丽茹 河北省人民医院

校译:陈焕 北京协和医院

 

 

摘要

 

背景:  根据新的 Sepsis 3 定义,感染性休克患者的基本特征与疾病严重程度可能不同于仅符合 Sepsis 2定义的感染性休克患者。我们对比利时一家三级医疗机构的ICU进行了一项回顾性队列研究,以寻找这两组患者之间的差异,并确定(使患者)不再满足感染性休克最新定义的相关变量。

 

结果:1198例 Sepsis 2感染性休克患者中,若依据Sepsis 3定义,233例(19.4%)患者不存在感染性休克。 这些患者更多因内科(疾病)原因入院并更常以呼吸系统感染作为感染性休克的原因。他们在入院时接受手术的频率较少,患慢性肝病的可能性也较小(5.6%vs16.2%,绝对差为10.6%(95%可信区间6.4–14.1%)。仅根据旧版定义,感染性休克的患者APACHEII和SOFA评分明显较低,住院死亡率较低(31.6%vs55.3%,p<0.001)。在多变量分析中,以下变量与仅符合 Sepsis 2定义不符合 Sepsis 3 定义的感染性休克相关:呼吸系统感染 (OR 1.485(95%CI 1.56–2.089),p=0.023)、内科(疾病)原因入院(OR1.977(95%CI1.396–2.800)和慢性肝病(OR0.345(95%CI0.181-0.660), p< 0.001)。

 

结论:   Sepsis 2定义的感染性休克患者中,1/5并不符合Sepsis 3 感染性休克的定义。内科(疾病)原因入院、呼吸系统感染、无慢性肝病与不满足Sepsis 3标准的感染性休克独立相关。

 

关键词:  感染性休克、重症医学科、流行病学、乳酸、慢性肝病

 

背景

 

2016年发表了一份关于脓毒症和感染性休克的新共识定义 。根据新共识中的定义,感染性休克的患者需要存在脓毒症(已证实或疑似感染,且序贯器官衰竭评分(SOFA)较基线升高至少2分),充分的容量复苏后仍持续性低血压需使用血管收缩药以维持平均动脉压至少为65mmHg,乳酸至少为2mmol/L。相比之下,符合之前的Sepsis 2共识中定义的患者,他们需要有脓毒症(已证实或疑似感染,至少合并2条全身炎症反应综合征(SIRS)标准)和充足的液体复苏后持续性低血压(平均动脉压小于60mmHg,收缩压小于90mmHg或下降至少40mmHg。从那之后,(我们)详细观察了定义改变对患者选择的影响。一些作者报导了新的诊断标准筛查感染性休克的敏感性更低、特异性更高,所识别出的患者的死亡率更高。与旧版定义相比,使用SOFA或qSOFA 也可以更准确地预测死亡风险。因此,根据旧版定义,被分类为脓毒症或感染性休克的一些患者,根据新的定义将不再患有脓毒症或感染性休克。这可能导致一个亚组的脓毒症患者不再接受“感染性休克”的官方标签,因此被排除在临床试验或流行病学研究之外。我们的主要目标是调查符合旧版Sepsis 2共识定义但不符合新版Sepsis 3感染性休克定义的感染性休克患者(乳酸值小于2mmol/L)的基线特征,并描述疾病严重程度的差异。此外, 我们还想确定与这种排除在外相关的因素。

 

方法

 

本研究是在根特大学附属医院进行的,这是一家拥有66张重症医学科床位的三级医疗机构,包括外科、心胸外科、内科、儿科和烧伤病房。在研究期间,我们的ICU每周7天24小时,至少有一名高级重症医师和四名住院医师轮替管理。我们ICU的所有感染都被前瞻性地记录在我们自己的ICU的COSARA数据库中。在COSARA(ICU中基于计算机的感染监测和警报 、抗生素耐药性和抗生素消耗量)中,根据Sepsis 2 共识定义,对每例感染的严重程度进行分级。根据SSC指南对感染性休克的患者进行治疗,以去甲肾上腺素作为首选的血管收缩药。连续收集2013年1 月1日至2018年12月31日期间,根据 COSARA数据库并能从病历中检索出使用去甲肾上腺素处方的所有诊断为感染性的休克患者的数据。我们只纳入外科或内科ICU收治的患者 。排除未记录乳酸值的患者。如果患者在同一住院期间出现感染性休克的复发,则只纳入第一次。所剩患者被认为患有Sepsis 2定义的感染性休克。

 

我们的数据库中所有符合Sepsis 2感染性休克定义的患者开始,我们创建了两个组。第一组患者被称为“S3+”。这些患者除了使用血管收缩药治疗外,同一时间点乳酸也上升到2mmol/L以上,这使得他们也符合Sepsis 3感染性休克的定义。其余的患者只接受了血管收缩药治疗,但乳酸值没有超过2mmol/L,因此他们没有满足Sepsis 3感染性休克的定义。这些患者被称为 “S2+/S3−”。

 

从电子病历(GE医疗服务、Centricity Critical Care)中收集人口统计学数据、合并症、感染特征、实验室结果、药物处方、器官支持变量和预后参数。计算每个患者的 Charlson合并症指数(CCI)、SOFA评分和急性生理学和慢性健康状况评估 (APACHE II) 评分[11-13]。内科(疾病)原因入院被定义为没有手术干预指征。

 

数值变量用中位数和四分位数间距表示,名词性变量用n(%)表示。S3+和S2+/S3−两组间患者的差异采用卡方和Mann- WhitneyU检验,p<0.05时具有统计学意义。采用独立样本比例检验计算了两组间的绝对差。我们建立了一个多变量逻辑回归模型来识别与排除在感染性休克的Sepsis 3定义之外独 立相关的变量。因此,使用了所有与排除在感染性休克的Sepsis 3定义之外相关的变量。没有使用器官功能障碍变量,因为我们的目的是仅基于感染性休克发病时可能已知的变量进行基线风险分析,实质上就是在决定开始支持性治疗那一刻。

 

所有分析均采用IBM SPSS统计软件v26进行。本研究获得了当地医院伦理委员会的批准(EC/2016/0254),不需要知情同意。

 

结果

 

在这6年期间,COSARA登记了6676例需要抗生素治疗的感染病例。在排除了感染性休克复发和丢失乳酸值或血管收缩药治疗细节的患者后,根据Sepsis 2 定义,1198例患者被确定为感染性休克。依据Sepsis 3 定义,共233例患者 (19.4%)没有感染性休克(S2+ /S3 −), 965例患者(80.6%)同时符合 Sepsis 2和Sepsis 3感染性休克的定义(S3+) (图 1).

 

 

 

患者的基线特征见表1。S2+/S3−患者更常因内科(疾病)原因入院,入院时手术干预更少。在感染特点方面,S2+/S3−患者有更多的导致感染性休克的呼吸系统感染,较少的菌血症或其他部位的培养阳性。

 

 

 

 S2+ /3 − 和S3+两组患者在慢性肝病 (CLD)上存在一个显著差异(13 (5.6%) vs 153 (16.2%), 绝对差10.6% (95% CI 6.4–14.1%). 此外,S2+ /S3 −组的患者有更频繁、更多的吸烟, 更常与血液病史或慢性肺部疾病史相关,恶性肿瘤较少(表2)。S3+组和S2+/S3−组的总体共病负担均较高,中位CCI均为4。总的来说,S3+和S2+/ S3 −两组的合并症均均较重 ,CCI中位数 4。

 

 

 

关于器官支持和疾病严重程度的详细情况见图2。与S3+患者相比,S2+/S3−组接受机械通气(MV)的患者较少 (124 (53.2%) vs 689 (71.4%),绝对差18.2% (95% CI 11.2–25.2%),  p < 0.001),接受肾脏替代治疗 (RRT) (27 (11.6%) vs 227  (23.5%),绝对差11.9% (95% CI 6.7–16.6%), p < 0.001)或联合使用血管收缩药、机械通气、肾脏替代治疗治疗 (23 (9.9%) vs 198 (20.5%), 绝对差 10.6% (95% CI 5.7–15.0%), p < 0.001) 的患者较少。此外,与S3+患者相比,他们接受的在去甲肾上腺素基础上的辅助血管收缩药或正性肌力药较少。S2+/3-组最高SOFA评分为10 (8–12.5),S3+组最高SOFA评分为 13 (10–16) (p < 0.001) ,两组的APACHE II评分分别为24(18-30)和29(21-35)。对器官功能障碍变量的详细描述见附加文件1:表 S4和S5以及图S2.  

 

 

 

在多变量分析中,以下标准等同于被排除在Sepsis 3感染性休克定义(S2+/S3−患者)之外:呼吸系统感染是感染性休克的原因  (OR  1.485  (1.056– 2.089) p= 0.023),内科(疾病)原因入院(OR  1.977(1.396–2.800) p < 0.001)。合并慢性肝病呈负相关 (OR 0.345 (0.181–0.660) p < 0.001) (Table 3)。

 

 

 

S2+/S3−组的ICU和住院死亡率显著降低(43 (19.4%) 和 65 (31.6%) vs 416 (43.9%) 和501 (55.3%), p < 0.001)。在符合Sepsis 2共识定义患者的基线队列中,慢性肝病患者的住院死亡率为71.4%,没有慢性肝病患者的住院死亡率为47.2%  (p < 0.001)。在慢性肝病患者中,符合Sepsis 3定义的患者的死亡率高于仅符合Sepsis 2定义的患者(75.0% vs 30.8%,p < 0.001)(附加文件1:表S8和S9)。

 

讨论

 

我们比较了符合Sepsis 2休克标准但不符合Sepsis 3休克定义(S2+/S3−)的患者与同时符合两种休克定义(S3+)患者的特征。在我们的队列中,19.4%的感染性休克患者符合Sepsis 2定义,但不符合Sepsis 3定义。该数值低于其他作者报道的数值。一种可能的解释是,我们的患者选择是基于COSARA注册表中感染性休克的标记,这些患者必须使用去甲肾上腺素,而其他发表的论文中有较大比例感染性休克患者未接受血管收缩药的治疗。

 

在我们的试验中,我们主要是比较两组接受血管收缩药治疗但乳酸水平不同的患者,在这种意义上,S2+ /S3−患者在血管收缩药治疗期间乳酸水平从未达到2 mmol/l或以上。该乳酸标准是Sepsis 2和Sepsis 3共识中休克标准最重要的区别。乳酸水平已被用作组织低灌注的一种标志,其所有局限性是受几种乳酸产生机制(休克严重程度、缺血、肾上腺素能药物的使用、恶性肿瘤)和慢性肝病中受损的乳酸代谢的影响。此外,乳酸水平是高度可变的,因此必须解释为疾病过程中的 snapshot。在我们的队列中,乳酸水平较高的患者——也可能是组织低灌注程度较高的患者——具有更高的严重程度评分,更需要器官支持治疗。进一步支持了感染性休克的新定义可以发现死亡风险较高的患病者。三个基线特征与未被纳入最新的感染性休克共识定义独立相关。首先,被排除患者入院原因较多的是因内科(疾病)入院,而非外科住院原因。我们假设,与外科住院原因(如腹膜炎)相比,一些内科住院原因(如血液疾病、免疫抑制或心跳骤停后患者的炎症反应综合征,因为怀疑是否存在潜在感染仍使用抗生素治疗)与组织灌注不足和乳酸生成的相关性较小。S2+ /S3−和S3+患者腹部感染和阳性培养结果的显著差异支持了这一假说。其次,S2+ /S3−组中有更多的患者因呼吸系统感染引起感染性休克。可以想象,这些患者需要更多的镇静来适应机械通气,这可能会导致更高的血管收缩药治疗需求,而这并不一定与休克和低灌注有关。最后,S3+组的慢性肝病患者比例是S2+ /S3−组的3倍。这可以用慢性肝病患者乳酸清除率降低来解释,脓毒症时乳酸清除率可能更低,甚至轻度肝病就会如此。与肝功能正常的患者相比,慢性肝病患者也有更高的ICU和住院死亡率。

 

与S3+组相比,S2+ /S3−组的死亡率较低(31.6% vs 55.3%),这与其他作者报道的一致,但其他作者报道两组的死亡率相似。我们研究中的死亡率比文献中发现的要高。这可能是由于我们的研究人群中急性疾病严重程度较高,合并症负担过重(两组CCI中位数为4)。

 

当新的感染性休克标准用于研究时,上述患者有被排除在外的风险。因此,可能会定义一个不同的患者组与使用Sepsis 2标准的试验进行比较。这可能会导致感染性休克研究的连续性出现空白。如果将共识定义系统地用于试验纳入,情况尤其如此。然而,在回顾感染性休克的随机对照试验时,纳入标准存在巨大的异质性,这可能会对死亡率数值产生影响,这并不令人惊讶。由于所调查的患者不同程度上的差异,使得不同的临床试验之间的比较更加复杂。这种效应在回顾性试验中也可见到。当比较有着不同标准的几组患者时(如需要血管收缩药治疗、需要一定的乳酸水平或需要一定的血压目标,根据过去的定义,在某种意义上这些都可以被认为是感染性休克),我们注意到这些患者数量不同,死亡率也不同。这表明了组间方差的重要性(important)。

 

第三次共识会议定义的作者已经注意到了这一点,他们试图通过引入合理的和新的标准来定义感染性休克,并根据两个客观标准:临床上明显的低血压(因此需要血管收缩药治疗)和组织灌注不足(反映为乳酸升高超过2 mmol/l)选择患者,从而在现有的混乱中创造秩序。但是无论使用哪种标准,为了能够理解、比较和讨论感染性休克的文献,每个人都说同一种语言至关重要,这意味着在世界范围内使用一套单一的诊断标准。

 

我们的研究具有一些局限性:它采用单中心回顾性设计,因此适用于我们的三级患者群体的结论可能并不完全适用于其他医院。所使用的数据主要用于患者治疗,而不是科学研究。所收集数据的质量在很大程度上取决于正确的药物处方或正确的参数登记。几乎所有基线特征或合并症的数据都是在收入ICU时收集的。大多数变量的数据缺失率小于5%。然而,对于一些变量,如吸烟和酗酒,数据丢失率可能高达14 - 20%。由于患者被镇静前的格拉斯哥昏迷评分并不总是被记录下来,SOFA和APACHE II评分可能被高估,但仍然反映了我们的队列中疾病的高度严重性。数据全部来自ICU患者数据管理系统。由于普通病房或急诊科没有使用这一系统,因此无法获得收入ICU前使用血管收缩药使用或液体治疗的数据。

 

结论

 

符合以往感染性休克定义的患者中,1/5的患者不再符合新的Sepsis 3感染性休克标准。我们队列中,根据Sepsis 3的定义,因内科(疾病)原因入院、感染性休克的呼吸系统感染以及无慢性肝病与感染性休克的诊断概率降低相关。  

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