【朝乾夕惕】背景频率可以增强脑电图类型对昏迷心脏骤停幸存者的预后评估效力

背景频率可以增强脑电图类型对昏迷心脏骤停幸存者的预后评估效力:一项前瞻性多中心观察性队列研究

 

 

 

出品CCUSG学术翻译组

译:孙晓青 济南市第三人民医院 重症医学二科

校:陈焕 北京协和医院 重症医学科

 

摘要

 

背景:根据脑电图检查的时机(早或者晚)我们评估了标准脑电图类型(“高度恶性”、“恶性”、“良性”)的预后评估精确度,研究提高预测心脏骤停后1个月的神经功能结局不良的EEG类型。


方法:本项前瞻性多中心观察性队列研究使用韩国低温网络(Korean HypothermiaNetwork)前瞻性登记数据(库),包括院外心脏骤停(OHCA)成人接受目标温度管理治疗(TTM)且在心脏骤停后7天内日进行标准脑电图(EEG)检查,这些患者来自韩国的14家大学附属教学医院,从2015年10月到2018年12月之间。早期EEG定义为心脏骤停后72h内EEG。主要结局为1个月神经结局较差(CPC评分3-5分)。


结果:在489名OHCA患者中行EEG检查的中位时间为46.6小时,“高度恶性”类型(40.7%)最为普遍,其次是“良性”(33.9%)、“恶性”类型(25.4%)。所有高度恶性类型的EEG患者神经学结局都是差的,(早晚)两组差异性100%,早期EEG组敏感性59.3%,晚期EEG敏感性56.1%。然而“恶性”类型(EEG)预测患者不良神经结局,具有84.8%敏感性、77.0%特异性,89.5%阳性预测值。仅3.5%(9/256)的患者背景EEG频率δ波主导或未分类的神经功能存活较好。将“高度恶性”或“恶性”脑电图模式与背景频率δ波或未分类进行结合,特异性和阳性预测值有所提升,分别达到98.0%和98.7%。


结论:无论EEG检测早晚,“高度恶性”类型(脑电类型)预测神经功能结局不良具有高度特异性。除EEG类型外,评估主导背景频率可以增加OHCA存活者的预后价值(效力)。


关键词:院外心脏骤停,脑电图,预后,神经功能结局,目标体温管理

 

背景

 

准确的神经功能预后对于伴有缺血/再灌注脑损伤的心脏骤停幸存者极其重要。延迟清醒的院外心脏骤停(OHCA)患者应与不可逆脑损伤区分开来。建议采用多模式方法,包括延迟时间(>72 小时后)预测,以尽量减少可能获得有意义的神经功能恢复的患者不适当停止生命维持治疗(WLST) 的可能性。


脑电图(EEG)是在临床实践中评估大脑皮层活动及诊断癫痫发作(方面)使用最广泛的工具。作为神经预后工具它大有可为,但测试者间差异及用以描述特殊发现和模式的受试者差异及定义是有限的,尤其对于心脏骤停后患者的评估。美国临床神经生理学会(ACNS)提出了重症医学EEG的标注化术语。当前ERC指南建议将高度恶性作为预后不良指标,高度恶性定义为伴或不伴有周期性放电及爆发抑制的抑制背景。Westhall等人提出3种EEG标准模式种类(“高度恶性”“恶性”以及“良性”)评估神经功能结局。近期,一项目标体温管理(TTM)子研究首次证实“高度恶性”EEG模式,并报道它可以准确预测较差的神经功能结局,有高度特异性(98-100%),进行EEGs检查中位时间为心脏骤停后77h(范围53-102h)。最近对62名患者进行的一项研究结果证实了这一点,即“高度恶性”脑电图模式的存在预示着神经功能预后不良,特异性为100%,敏感性为42%。然而,美国心脏协会新的指南并未包括这三种EEG模式,表明它们的预后性能需要在大型队列中进行验证。此外,“恶性”模式的预后准确性值得怀疑,这些基于EEG(检查)时间的标准化EEG 模式类别的预后价值尚不明确。


本研究旨在通过对接受TTM 治疗的院外心脏骤停(OHCA)注册患者的多中心前瞻性研究,根据EEG检查时间(早期与晚期)评估三种标准化EEG模式类别的预后能力。我们还确定了可以提高心脏骤停后1个月神经功能结局不良的预测能力的EEG 特征。

 

方法

 
 

研究设计和患者


这项基于多中心、前瞻性、观察性注册表的研究使用韩国低温网络前瞻性注册中心(KORHN-PRO) 2015 年10 月至2018 年12 月的数据。在参与KORHN-PRO 的20家医院中,我们抽取了14所大学附属三级医院的数据,它们可提供复苏后高质量标准化周期性EEG数据。所有参与医院的机构审查委员会审查并批准了研究方案,包括首尔峨山医院机构审查委员会(编号:2019-1204),研究人员获得了所有患者的合法代理人的书面知情同意。KORHN-PRO注册在clinicaltrials.gov下注册为协议NCT02827422。


我们纳入了所有在2015 年10 月至2018 年12 月期间接受TTM治疗的复苏成功的昏迷的OHCA成年(年龄≥18岁)的患者,且在自主循环恢复(ROSC) 后7天内接受标准周期性脑电图检查。排除患有绝症的OHCA 患者,即预期寿命<6个月,例如医疗记录中所记载:接受临终关怀、具有预先记录的“不要复苏”卡、颅内出血或急性中风,以及发病前脑功能分类(CPC) 评分为3 或4。排除ROSC后7 天内没有EEG 数据或EEG数据质量较差的患者。整个研究期间,建议尽快对OHCA存活者进行初始标准EEG 检查,以检测TTM早期阶段的癫痫发作活动。然而,EEG检查时机基于每个医院的实际情况。


根据美国心脏协会2011年关于复苏研究结果测量的共识声明中神经功能恢复时间线,对早期和晚期EEG检查进行了分类:复苏后阶段(ROSC后<72小时)、早期住院阶段(ROSC后72 小时至7 天)。早期EEG定义为ROSC 后72小时内进行的EEG检查,而晚期EEG定义为72 小时至7天之间进行的EEG检查。对于接受过两次或两次以上脑电图检查的患者,我们采用第一次EEG结果进行分析。所有患者均根据CPC评分进行神经功能评估、观察心脏骤停后1个月,独立数据输入委员会对患者进行随访至心脏骤停后6 个月。


患者管理


所有患者都根据当时的高级心脏生命支持指南接受了复苏后治疗。降温设备,例如 BlanketrolII(CincinnatiSubzero Products,Cincinnati,OH,USA)、ArcticSun Energy Transfer Pad(MedivanceCorp.,Louisville,CO,USA)或血管内降温设备(Thermoguard;ZOLLMedical Corporation,Chelmsford, MA, USA)用于维持患者目标温度(32–36 °C) 24小时。患者在24 小时后以0.25-0.5°C/小时的速度复温,并在ROSC 后72h监测、维持正常体温(37°C)。使用镇静剂和镇痛剂,包括丙泊酚、瑞芬太尼、吗啡、咪达唑仑和芬太尼,并使用神经肌肉阻滞剂来控制患者的肌颤或呼吸机和患者之间的不同步。当脑电图检查发现癫痫发作时给予丙戊酸盐或左乙拉西坦。所有患者都根据机构协议接受了标准的重症治疗。在2018 年2 月之前韩国法律禁止WLST,本研究中所有患者都在医疗机构接受治疗,直至死亡或康复。


脑电图检查与模式分类


标准EEG检查为:根据国际10-20电极系统(Fp1-2、F7-8、T7-8、P7-8、F3-4、C3-4、P3-4、O1-2, Fz, Cz, Pz)的21电极设定,采样率为200 Hz,高通滤波器为0.1-Hz,持续15-30分钟。本研究中,一位对所有临床信息不知情的具备资格认证的癫痫病学家(M.K.) 审查了原始EEG 记录。EEG模式被分为三组:“高度恶性”、“恶性”和“良性”模式(参见附加文件1)。“高度恶性”模式包括无放电或连续周期性放电的抑制背景频率(幅度<10μv)和有或无放电的爆发抑制背景频率。“恶性”模式被定义为具有任何恶性特征的脑电图,包括恶性周期性或节律性模式(大量周期性放电;丰富的节律性多棘波/棘波/尖慢复合波;明确的癫痫发作脑电图);“恶性”背景(不连续背景;低电压背景,定义为振幅 10-20 μV;前后梯度反向);和无反应的脑电图(缺乏背景反应或只有刺激引起的放电)。然而,由于没有公认的反应性测试标准,我们从“恶性”模式中排除了无反应性 EEG。良性 EEG 模式被定义为持续正常电压的 EEG,没有任何恶性特征。除了 EEG 模式分类外,还评估了背景 EEG 的主要频率并将其分类为 α、θ、δ波和未分类的背景频率(参见附加文件 2)。未分类频率定义为背景伴>50%抑制/衰减组成。当两个或三个频段同样突出时,患者被归类为更快的频率组。


数据采集


研究人员从前瞻性收集的基于网络的注册表(KORHN-PRO)中提取临床数据。收集关于年龄、性别、既往病史、复苏情况、TTM治疗、眼反射的存在(包括≥72小时的瞳孔反射和角膜反射)以及48 和72 时格拉斯哥昏迷评分≤3的运动成分等数据。主要终点是心脏骤停后1 个月的神经功能结局不佳。CPC评分用于评估神经学结局。CPC 1被定义为有意识和警觉,具有良好的大脑表现;CPC 2 有意识和警觉,具有中等脑功能;CPC 3 为有意识的严重脑功能障碍;CPC 4昏迷或处于持续植物人状态;CPC5 为脑死亡或死亡。CPC 评分为3-5被视为神经功能结局不良。实际死亡原因分为四类:(1)心血管因素,定义为尽管使用血管活性药物、IABP(主动脉球囊反搏)、ECMO(体外膜肺)仍有循环衰竭以及新致命性心律失常;(2)大脑因素,定义为非镇静下的昏迷状态,伴严重脑缺氧损伤证据:颅脑CT或颅脑MRI或脑死亡诊断;(3)多器官功能衰竭:定义为心血管或脑衰竭伴呼吸功能或肾功能衰竭以及脓毒症的组合;(4)其他或未知。研究者还检索了研究患者的苏醒时间,以进一步区分苏醒后死亡和神经性死亡原因、停止积极治疗的数据,包括未进一步检查或治疗干预以及未进一步进行心肺复苏的数据。保持当前的治疗和决策时间。根据KORHN-PRO协议,通过查看住院患者的电子病历或通过与患者或家庭成员进行标准化的后续电话访谈,在1个月时确定幸存者的神经功能结局。各参与医院的主要研究者记录住院时间超过1个月的患者1个月的神经功能结局。对于转入其他医院或出院回家的患者,独立数据输入委员会在心脏骤停后1个月和6个月通过对患者或家属的标准化随访电话访谈,调查生存率和神经功能结局。


结果


纳入936名TTM的非创伤性昏迷OHCA幸存者,已将住院期间无标准EEG检查患者(n=305)以及心脏骤停7天以后行EEG检查(n=120)、EEG质量低(n=22)排除(Fig.1)。剩余489名患者在心脏骤停7天以内行标准EEG检查,分为早期EEG组:EEG检查在ROSC后72h以内(n=353,72.2%),或晚期EEG组:EEG检查在72h-7天之间(n=115,23.5%)。

 

 

依据EEG时机,将临床特征和神经功能结局总结在Table1中。2组在年龄、性别、既往病史、复苏情况以及在1-6个月中神经功能结局是相似的,除外TTM的目标温度不同。队列的中位年龄58岁,341名患者(69.7%)为男性。早期组ROSC到EEG检查时间间隔的中位数为31.5h,晚期组的为90.8h。1个月时神经功能结局不良占69.7%(341/489),在早期组及晚期组中无显著差别(68.8%VS72.1%,P=0.487)。EEG的结果,例如背景EEG的主要频率及模式分类在2组中无显著差异(Table2)。无论EEG检查时机如何,在本研究的患者中“高度恶性”模式(40.7%)是最普遍,其次是“良性”(33.9%)和“恶性”(25.4%)模式。

 

 

 


按照EEG检查时机不同的EEG结果对神经功能结局不良的预测价值


Table3显示了根据1个月时的神经功能结局,研究中早期和晚期脑电图组患者的脑电图结果和临床检查的比较。α波和θ波在早期和晚期脑电图的神经功能结局良好组中更为普遍,所有背景频率未分类的患者在早期(0%vs. 47.3%)和晚期(0%vs.52.0%)组均为神经功能结局不良。在早期(106/144, 73.3%) 和晚期(48/55, 87.3%)脑电图组的“高度恶性”脑电图模式中,无放电的背景抑制是最常见的。在早期脑电图组中,恶性节律或周期性特征定义为任何大量周期性放电的存在:大量节律性多棘波/棘波/尖慢复合波和明确的癫痫发作脑电图,明显更频繁地出现在神经功能结局不良的患者中(5.5%对15.6%,P=0.007)。相反,恶性EEG背景定义为:任何不连续的背景;低电压背景;和前后梯度反向,在神经功能预后良好和不良的患者之间没有显着差异(16.4%对18.9%,P=0.562)。在晚期脑电图组中,在恶性节律性或周期性特征的患病率(18.4%vs. 16.3%,P=0.770)和恶性脑电图背景(7.9%)方面,神经功能预后良好和不良的患者之间没有差异。7.9%与18.4%,P= 0.129)。ROSC 后72小时眼反射消失和格拉斯哥昏迷评分的运动成分在神经功能预后良好和不良的患者之间存在显着差异。

 


背景频率对神经功能结局预后价值的影响

 

 

所有具有“高度恶性”EEG模式的患者的神经功能结局都很差。“高度恶性”EEG 模式在早期和晚期EEG 组中均显示100% 的特异性,但在早期和晚期EEG 组中的敏感性分别为59.3% 和56.1%(Table4)。“高度恶性”或“恶性”脑电图模式对不良神经功能结局的敏感性为84.8%,特异性为77.0%。“高度恶性”或“恶性”脑电图模式与δ波主导和未分类的背景脑电波的组合预测了70.4% 的神经功能结局不良。早期EEG 组的敏感性70.4%和98.2%的特异性。由于低电压背景,两名具有假阳性结果的患者被归类为“恶性”脑电图模式。在晚期脑电图组中,1例具有恶性节律或周期性特征且以δ波为主的患者神经功能预后良好。EEG 模式和背景频率的组合预测晚期EEG 组的神经功能结局较差,敏感性为66.3%,特异性为97.4%。239 例EEG 模式和背景频率相结合的患者中有179例(74.9%)在一个月内死亡,主要死因是脑源性(n= 92, 51.4%)和多器官功能衰竭(n= 47 , 26.3%)(Table5)。6名患者(2.6%)在从缺氧后昏迷中苏醒后死亡,所有患者的脑电图均未出现高度恶性或恶性模式的δ 或未分类频率。52 名患者(10.6%)发生了包括无治疗升级或无心肺复苏在内的暂停治疗,即不复苏指令,暂停治疗的中位时间为82.0 小时。

 

 

讨论

 
 

在本项多中心研究中,“高度恶性”EEG类型是最常见的一种(40.7%;199/489),所有此种类型的EEG的患者均神经功能结局不良,无论EEG检查时机。然而,患者有“高度恶性”、“恶性”EEG类型具有77%特异性和对于不良神经功能预后89.5%阳性预测值(PPV)。我们发现EEG背景频率为δ波或未分类频率具有预测价值,“高度恶性”或“恶性”类型具有δ波或未分类频率结合者,特异性和PPV分别升至98%及98.7%。因此,我们证明了背景频率对于TTM管理下的OHCA存活的昏迷患者的神经预后评估的重要性。


之前,不良的类型分为“高度恶性”以及“恶性”。“高度恶性”类型包括抑制背景伴/不伴有周期叠加放电和爆发抑制。“高度恶性”EEG类型对于结局不良的特异性为90.6%-100%。Bongiovanni等人使用标准化的EEG分类进行神经功能结局的研究,并在第2天显示存在“高度恶性”的EEG模式,这对于初期结局不明的患者不良预后十分特异(特异度:99.5%;95%CI,97.4%–99.9%)。最近,一项包括103名间歇性EEG患者的TTM试验的子研究表明:“高度恶性”脑电图模式可靠地预测了不良结局,且具有高度特异性,并且在一项包括62名患者的小型研究中证实了这一点:“高度恶性”EEG模式的预测神经结局不良具有100%的特异性和42%的敏感性。近期一项关于昏迷的心脏骤停幸存者的在不良神经功能结局预测的系统性回顾同样显示:在大多数研究中无论ROSC后第一个72h内EEG检查时机,“高度恶性”EEG类型假阴性率为0%。然而,相比之下,在ROSC后第一个72h内敏感性是逐渐降低的。与近期报道的结果一致,我们发现所有具有“高度恶性”脑电图模式的患者在早期和晚期脑电图组的神经功能结局均不良,特异性为 100%,但早期及晚期的敏感性分别为59.3%和56.1%。

 

先前文献关于使用EEG神经功能预测神经功能结局不良易受到以下因素的错误影响:缺乏标准术语及定义,相对较小的样本量及单中心的研究设计,自证预言的风险,缺乏对治疗影响的调整。本研究是一项多中心验证研究,样本量相对较大,对昏迷的OHCA幸存者TTM中提出的三种标准化EEG模式预测行为进行了评估。WLST一直直至2018年2月都是禁止的,并且没有发生在研究患者身上,减少偏倚。我们的研究结果为EEG模式分类在心脏骤停的昏迷幸存者预后的有效性(方面)增加了证据,与欧洲复苏委员会最近发布的指南一致。然而,“恶性”脑电图患者的准确性不一致,假阳性率高于“高度恶性”脑电图。本研究的结果再次证实了这一发现,即具有“高度恶性”或“恶性”脑电图模式的患者对不良神经功能结局的敏感性为84.8%,特异性为77.0%,PPV为89.5%。很明显,需要进一步的研究来提高“恶性”脑电图模式患者的预后价值。


EEG 评估的主要方面是背景活动、叠加放电和反应性。然而,EEG背景频率(以赫兹为单位测量并分类为β、α、θ、δ 和未分类)是心脏骤停后患者被忽视的方面之一。我们之前的研究表明,主要δ 波和未分类波的背景频率的发生率分别为8.8% (15/170) 和45.3% (77/170) 。在6 个月时,共有92 名主要δ波和未分类背景频率的患者中有8 名(8.7%) 取得了良好的神经功能结局,而60 名主要以α和θ波背景频率的患者(76.9%)取得了良好的神经功能结局。具有主要α和θ波背景EEG频率是一个强大的预测因子(神经功能结局良好的调整优势比为13.030),具有高敏感性(86.21%)和NPV (91.30%)。在本研究中,90名患者(18.4%)显示出主要的δ波背景频率,166名患者(33.9%)具有未分类的背景频率。与之前的研究一致,3.5%(9/256) 的背景EEG频率以δ波或未分类波为主的患者具有良好的神经功能结局。“高度恶性”或“恶性”脑电图模式与δ波背景频率或未分类的组合使特异性和PPV 分别增加到98.0% 和98.7%。此外,“高度恶性”或“恶性”脑电图模式与δ波背景频率相结合或未分类的患者,觉醒后死亡并未发生,这表明间接结局和神经功能结局的错误分类不太可能发生。


除了EEG模式分析的样本量不足外,如先前研究所示,EEG评估时间点也是影响预测能力的重要因素。由于EEG 背景模式类别与心脏骤停后最初12小时内的结局没有显著相关性,因此欧洲复苏委员会目前建议至少在心脏骤停后24 小时后使用这些EEG 模式进行检查。在“TTMfor 48 vs. 24 试验”的这项子研究中,24小时和48小时的EEG类型对于预后的特异性和敏感性方面没有显著差异。此外,我们的研究表明,EEG背景模式类别的预后值在复苏后阶段(即ROSC 后<72 小时)和住院早期阶段(即ROSC 后72 小时7 天)之间没有显着差异。无论EEG检查时间如何,“高度恶性”模式都以高特异性预测了神经功能结局不良。


这项研究有几个局限性。首先,虽然所有患者均按照最新指南进行治疗,但各机构间的潜在差异并未得到控制。其次,尽管使用推荐的脑电图检查方案,但本研究排除了大部分ROSC后7天内EEG数据缺失的患者,选择偏倚风险在所难免。我们比较了入组患者和排除患者之间的临床特征和神经功能结局(参见附加文件3)。纳入的患者较为年轻(中位数,58.0岁与61.0岁;P=0.002),但心脏骤停发生时有旁观者的频率较低(64.0%与71.6%;P=0.013),且从ROSC 到TTM开始的时间间隔更长(中位数3.2hVS2.8h,P=0.002)。1 个月时神经功能结局不良的发生率为71.0%(665/936),两组间无显著差异(72.5%vs. 69.7%,P=0.354)。第三,由于反应性测试缺乏标准化,我们没有评估无反应性EEG -一种恶性EEG模式(的评估效力),这会影响恶性脑电图模式的预测能力。然而,最近的指南也描述了EEG背景反应性的局限性,即对反应性测试本身及其解读方法并未形成普遍认可的共识。第四,单次间断的EEG检查不足以识别所有恶性EEG特征,在EEG检查时可能已经处(发作)间歇期或尚未出现的恶性表现。在这项研究中,一位获得委员会认证的癫痫学家调查了定性EEG评估。尽管研究者在对所有临床信息不知情的情况下进行EEG解释,但单一的EEG评判者限制了结果可靠性,并可能带来检测偏差。最后,EEG检查时间的可变性和草案中的变量,包括持续的镇静或抗癫痫药物,可能是我们研究的另一个重大限制。然而,我们在TTM期间的不同的EEG检查时机反映了现实世界的情况,因此结果可以推广到其他场景中。

 

结论

 
 

总之,无论检查早或晚,“高度恶性”EEG类型预测神经结局不良具有高度特异性。我们发现当与背景频率δ波/未分类波结合时,EEG类型预测效力可被提高,这提示EEG背景频率具实际意义,可通过推荐的EEG模式分类帮助神经(功能)预测。关于“高度恶性或恶性EEG类型伴δ波/未分类波”的预后评估效力,需要在心脏骤停后患者中进一步开展多模式化方法的研究。

 

陈开化、杨韵沁、张大倩、张涛、李明睿

陈焕、刘丽霞

CCUSG宣传组

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