【朝乾夕惕】分布性休克中血管收缩药物的选择和时机-Part2

分布性休克中血管收缩药物的选择和时机(下)

 

翻译:秦爱华 武汉大学中南医院

  校译:陈焕   北京协和医院

 

高乳酸血症

 

在病理性休克中,低血压会减少氧输送,从而导致局部和全身组织缺氧。因此,由于线粒体氧化不足,细胞水平的氧利用受到损害。同时,分布性休克通常伴随着继发于应激(如脓毒症)导致的高动力状态,导致有氧糖酵解,进一步促进乳酸的过量产生。最终结果是一种高乳酸血症状态,这种状态会因酸血症损害肝乳酸清除率而加重。

 

高乳酸血症一直是分布性休克患者预后不良的标志。在严重脓毒症和感染性休克的队列中,那些在发病24小时内死亡的患者的初始乳酸浓度(7.3 mmol/l)高于24小时后存活的患者(3.3 mmol/l)。在该人群的多变量分析中,初始乳酸浓度(OR1.19,95%CI1.05-1.35,p=0.004)和改良序贯器官衰竭评估评分(modified sequential organ failure assessment ,mSOFA)(OR1.17,95%CI1.00-1.36,p=0.046)是早期死亡的独立预测因素。同样,除初始阶段以外,无论使用何种血管收缩药物,乳酸>4 mmoL/l与感染性休克28天死亡风险增加三倍相关(OR3.0,95%CI2.1-4.1,p<0.001)。即使在需要血管收缩药物的感染性休克患者中,在休克过程中任何时候经历至少一种乳酸浓度大于2.5mmol/l的患者,在100天时的存活率(57.1%)几乎是无高乳酸血症患者(92.3%)的一半(p<0.0001)。有趣的是,即使乳酸浓度在通常认为的“正常范围”之内,那些相对增加到正常范围高值的人死亡的可能性也更大。综上所述,分布性休克的高乳酸血症看起来可以反映严重器官灌注不足。事实上,多器官衰竭和死亡的风险随着乳酸浓度的增加而增加。

 

除了预后,乳酸浓度可能为血管收缩药物的选择和时机选择提供有价值的见解,特别是当涉及到在儿茶酚胺药物的基础上加用非肾上腺素能血管加压素时。虽然接受血管加压素治疗的患者中只有不到一半的患者有良好的血流动力学反应,但乳酸浓度较低的患者(OR2.15,95%CI1.39-3.32,p<0.001)的反应可能是前者的两倍,这反过来又与ICU存活率的可能性更大相关。最近在一项感染性休克患者的队列研究中,当一线去甲肾上腺素基础上加血管加压素时机被推迟,从休克开始后12.2小时,随着乳酸浓度的增加,住院死亡率增加18%(95%可信区间1.07-1.32)。同样,合成的血管紧张素II的上市后经验显示出与乳酸浓度相关的类似的血流动力学和生存反应。尽管合成的血管紧张素II的接受者存在基线重症水平(基线SOFA为12,APACHE II为30),但血流动力学应答者的基线乳酸浓度(6.5mmol/l)仍低于无应答者(9.5mmol/l),在多变量模型中,低乳酸(OR1.11per mmool/l,95%CI1.05-1.17,p<0.001)发生血流动力学有反应的可能性更大,30天死亡率更低(OR0.94per mmool/l,95%CI0.91-0.96,P<0.001)。

 

儿茶酚胺负荷

 

经典的分步增加血管收缩药物法最显著的后果是总儿茶酚胺负荷。由于其对整个血管外周的α-肾上腺素能受体具有强大的血管收缩作用,过度刺激可能是有害的,远端血管最容易导致肢端缺血和内脏缺氧,并导致坏死和严重的发病率。除了儿茶酚胺所需的血管收缩作用外,在心肌水平上的β受体刺激(图2)使得这些药物特别难以耐受。心律失常很常见,在感染性休克的去甲肾上腺素接受者中,多达三分之一会发生心律失常,并与死亡风险增加有关。

 

 

去甲肾上腺素的持续时间和剂量在预测心律失常方面有价值,最大去甲肾上腺素剂量每增加5μg/min,风险增加6%。累积去甲肾上腺素暴露剂量是预测感染性休克预后的一个容易识别的客观指标。与 PRISM 荟萃分析中超过 3000 名感染性休克的国际患者大约 25% 的 90 天死亡率相比,那些需要大剂量去甲肾上腺素的患者死亡率从 60% 到超过 90% 不等(表1)。

 

 

 

除了预后外,儿茶酚胺剂量也是决定血管收缩药物升级的一个简单的床边标志。在这项具有里程碑意义的VASST试验中,在去甲肾上腺素剂量<15ug/min时,接受血管加压素治疗的患者28天(26.5%对35.7%,p=0.05)和90天(35.8%对46.1%,p=0.04)死亡率较低。同样,在最近对超过1500名感染性休克患者的分析中,去甲肾上腺素剂量每增加10ug/min,在添加加压素作为二线药物时,住院期间死亡的风险增加20.7%。最重要的是,无论反应率和疾病的基线严重程度如何,如果血流动力学对血管加压素(OR0.51,95%CI0.35-0.76,p=0.001)和血管紧张素II(HR0.50,95%CI0.35-0.71,p<0.001)有阳性反应,独立死亡风险较低[26,27]。所有这些数据表明,血流动力学恢复和休克逆转是生存概率的关键决定因素。

 

个体化之路:早期多模式升压治疗

 

分布性休克的升压治疗、表型预测和药理学反应需要确定。有几个新出现的候选生物标记物已经证明与感染性休克的血管升压反应和预后有关(表2)。编码β2-肾上腺素能受体的ARDβ2基因变异已被发现与更高的去甲肾上腺素需求,更大的肾脏、血液、肝脏和神经功能障碍,以及感染性休克28天死亡率的增加有关。同样,血管紧张素II受体1型相关蛋白AGTRAP的变异与MAP降低、血管张力降低和28天死亡率增加相关。有趣的是,LNPEP(亮氨酰和半胱氨酸氨基肽酶)的缺陷,也被称为加压素酶,与血浆加压素的清除和28天死亡率的增加有关。血管生成素-2是一种促进血管渗漏的内皮生长因子,血浆中血管生成素-2浓度升高与肝、肾和凝血功能障碍以及7天和28天死亡率增加有关。虽然在感染性休克的早期阶段存在所谓相对的加压素缺乏,但血浆加压素浓度并不能预测外源性加压素治疗的阳性反应,结果相关性是混合的。

 

 

虽然乳酸长期以来一直是重症和休克的预测因子,但血清肾素正迅速成为ICU中各种休克状态下潜在的更好的死亡率预测因子。两项独立的研究表明,在重症患者中,肾素的绝对阈值浓度和肾素的上升速度都优于乳酸,与ICU和住院死亡率有关。重要的是,肾素似乎是稳定的,而且肾素浓度不会受到肾脏替代疗法或改变肾素-血管紧张素级联反应的药物(即ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂)的显著影响。外源性血管紧张素II的应用已被证明有利于高肾素休克患者的生存结果。将这种生物标记物与乳酸一起使用或作为乳酸的替代品,最大的临床障碍之一是缺乏真正的床旁检测手段,能够及时在床边针对其(动态)浓度进行有针对性的复苏。

 

我们的方法说明了早期多模式血管收缩药的应用,也被其他人称为“广谱血管收缩药”。这类似于在疑似和确诊的脓毒症中使用广谱和早期抗菌药。虽然目前还没有令人信服的数据,但类似于抗菌药一样,在我们开始分布性休克的治疗时,使用较低剂量的多种不同类别的血管收缩药物肯定是有生理前提的。这将需要与生物标记物的广泛使用相结合,如果一个生物标记物作为对特定患者的明确的损害信号,则可能发生从多个生物标记物到单一药物的降级。例如,感染性休克患者的加压素水平与乳酸和血管紧张素II的升高相比低得不成比例(即低肾素),并且最初使用加压素已显示出临床益处,而当实验室检测纠正了这一异常,在初始广谱策略快速实现灌注目标后,可能会缓慢过渡到血管加压素加大剂量的策略。同样,在血清肾素升高的情况下,对合成血管紧张素II的精细反应将是继续血管紧张素II主导的血管加压治疗的一个明显的理由。事实上,测试血管紧张素II反应性的价值已经在临床研究中得到证实,并预示着适当选择的患者的良好预后。也会有休克较轻的患者,非常低剂量的儿茶酚胺可能是所有必需的,显然并不是所有的患者都需要联合应用血管收缩药物。最后,不应忽视针对潜在病理的非血管收缩辅助药物(如皮质类固醇)的使用,作为儿茶酚胺的节约策略,以提供一种平衡的方法以全面复苏分布性休克。

 

结论

 

分布性休克的经典治疗方法是血管收缩药物的逐步升级,但导致长期低灌注、高乳酸血症、儿茶酚胺暴露量过多和预后不良。早期、平衡、多模式的血管收缩药物治疗策略提供了一种生理学指导去探讨分布性休克复杂、多因素的发病机制。在血管收缩药物治疗的个体化方法中开发和运用生物标记物以改善休克预后方面迫切需要数据。
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