【大知闲闲Wed】对重症谵妄预防性使用褪黑素(Pro-medic):一项随机对照试验 part1

 

对重症谵妄预防性使用褪黑素(Pro-medic):一项随机对照试验(上)

 

翻译:张丽茹 河北省人民医院

  校译:陈焕   北京协和医院

 

摘要

 

目的:重症患者常见谵妄,给患者及其家庭带来痛苦烦恼,且谵妄与发病率和死亡率的增加有关。预防性使用褪黑素的研究在不同患者群体中有着不同的结果。本研究的目的是确定使用褪黑素是否能降低重症患者谵妄的患病率。

 

方法:从2016年7月至2019年9月,在12家澳大利亚ICU中招募患者进行多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验。纳入患者至少18岁,在ICU预期住院时长(LOS)大于72小时;在入住ICU后48小时内入组。在21:00通过肠道给予不易区分的液体褪黑素(4mg;n=419)或安慰剂(n=422),连续给药14个晚上或直到离开ICU。主要结果是14天内或离开ICU前谵妄阴性评估的比例,也是谵妄患病率的一个标志。使用CAM-ICU评分,每日谵妄评估2次。次要结果包括睡眠的质量和数量、院内和ICU住院时长、医院死亡率和90天死亡率。

 

结果:共847例患者随机纳入本研究,其中841例纳入数据分析。纳入患者的基线特征相似。褪黑素组和安慰剂组之间每个患者谵妄阴性评估的平均比例没有显著差异(分别为79.2 vs 80%,p=0.547)。两组间的任一次要结果,包括ICU LOS(中位数:5天vs 5天,p=0.135)、医院住院时间(中位数 :14天vs12天,p=0.816)、任一时间点(包括90天)的死亡率(15.5vs15.6%,p=0.948)、以及睡眠数量或质量,都没有显著的差异,两组患者均未报告严重的不良事件。

 

结论:与安慰剂相比,收入ICU 48小时内启动肠内褪黑素并没有降低谵妄的患病率。这些发现不支持重症患者早期常规使用褪黑素。

 

关键词:谵妄,褪黑素,重症,睡眠

 

引言

 

谵妄是一种急性器质性脑功能障碍,伴有注意力和认知功能障碍。据报道,重症医学科(ICU)内的患病率高达80%。谵妄让患者和家属感觉非常痛苦,通常被称为“ICU内住院最糟糕的经历”。

 

谵妄普遍与较差的结局相关,包括较高的死亡率 、ICU和院内住院时间(LOS)增加、机械通气时间延长、身体约束的需要、较差的功能状态、认知障碍、住院护理的增加和医疗费用增加。最佳实践包括优化镇痛,减少镇静以及早期活动等非药物策略。在ICU没有令人信服的药物可以预防谵妄。

 

褪黑素是松果体分泌的一种5-羟色胺衍生激素,可调节睡眠周期,使用它可改善非重症患者的睡眠质量和持续时间。睡眠较差和褪黑素生成失调与谵妄的发病机制有关。与非谵妄患者相比,重症、老年和术后的谵妄患者的血清褪黑素浓度较低。褪黑素具有抗炎和免疫调节的特性,可能在脑损伤、脑病和神经退行性疾病[34–38]中起到神经保护的作用。它安全、廉价并广泛应用于社区,这使其成为预防谵妄的一种具有吸引力的干预措施。

 

预防谵妄的临床试验的结果是不一致的,并受到样本量、方法学差异和患者异质性的限制。这项大型研究者发起的试验,旨在确定早期使用褪黑素对预防重症患者谵妄的效果。我们假设早期使用褪黑素可以有效地减少重症患者的谵妄。

 

方法

 

试验设计

 

该研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验。在已发表的试验方案和统计分析规划中概述了该试验的设计。

 

Sir Charles Gairdner Osborne Park Health Care Group Hospital Research

 

Ethics Committee (RGS0001784), Hunter New England Human Research Ethics Committee (16/03/16/3.03), 和NSW Civil and Administrative Tribunal (No.7/2016)许可了伦理审批。该试验在澳大利亚和新西兰临床试验注册处已预期注册(ACTRN12616000436471),并由澳大利亚治疗产品协会建立了临床试验报告。患者或被合法授权的代表提供了书面的知情同意。一个数据安全监测委员会(DSMC)由一名独立的ICU专家、流行病学家和睡眠医生组成,一名独立的统计学家监督该试验。

 

患者群体

 

本研究是在澳大利亚12家参与医院的ICU中进行的。18岁或以上需要入住ICU且预期住院时间大于72小时的患者 ,如果在收入ICU后48小时内登记,则符合条件。

 

排除标准

 

排除标准包括正接受褪黑素治疗;先前对研究药物成分存在过敏反应;预计48小时内死亡;妊娠、母乳喂养;不讲英语;治疗医生认为由于持续的神经损伤而在未来14天内无法进行谵妄评估的患者;无肠内途径;以及肝损伤(丙氨酸转氨酶>500IU/L、肝移植或肝硬化Child-Pugh B/C级)。 

 

分配,随机,盲法

 

通过计算机生成的随机化列表,患者被随机分配到褪黑素组或安慰剂组(1:1的比例),按部位进行分层,标准组块大小为6。这个列表由一名独立于该研究的统计学家生成和管理,并直接提供给药房。每个患者瓶子的特定部位上都有一个随机数字来标明,这就是他们的研究编号 。褪黑素和安慰剂被制作成液体形式,外观、滋味和气味都相同。

 

临床员工、研究者、试验统计学家和患者保持不知情。只有在统计计划完成、数据收集完成和数据库锁定后,统计学家才会被解除盲法。只有统计学家管理随机化,药房和数据安全监测委员会才可以访问随机化列表。 

 

试验干预

 

符合条件的参与者在21时随机接受4mg(2mls)褪黑素或安慰剂(口服或鼻胃管),连续治疗满14晚或离开ICU时,以先到为止。在方案和补充中概述了剂量选择的原理。所有其他的治疗都要由临床医生自行决定。不鼓励开放性褪黑素处方,记为违规。每天检查用药依从性,通过确定给药的用药图表上的护士签名来表示。给药后2-3小时,由不知情的独立的生化学家测量子集患者(便利样本)的血清褪黑素浓度。

 

由于独立于试验的法律变革,西部澳大利亚一个司法管辖区在研究后期取消了对注册无行为能力患者的许可,随后将纳入者限制在提供前瞻性知情同意(预嘱)的参与者。预先计划了对此改变之前和之后的结局进行分析。 

 

结局

 

主要结果是两组患者在14天内或离开ICU前谵妄评估阴性所占比例的差异,前者也是谵妄患病率的标志。采用CAM-ICU评分进行谵妄评估。

 

在研究期间,每天对所有可评估的患者进行两次CAM-ICU评估(每12小时)。所有在不常规实践CAM-ICU评分地点的评估人员(护士或医生)都接受了培训(培训演示、视频和观察评估)。临床员工被建议尽可能对所有患者减少镇静,并在评估时允许存在灵活性,使不可评估的患者最少化。

 

尽管CAM-ICU排除了昏迷患者,我们也计划对所有的次要结果进行分析,包括昏迷,因为这些混合结果识别了正常认知状态(警觉和无谵妄)的改善。

 

次要结果(详见补充资料)包括谵妄和无昏迷天数、无谵妄或昏迷的患者,以及谵妄严重程度(通过CAM-S评分测量)。

 

为了获取褪黑素对谵妄和睡眠后果的任何间接益处,我们纳入了谵妄的抢救疗法、睡眠评估、住院时间(ICU和医院)和死亡率作为次要结果,随访90天。每天使用由患者和/或床旁护士执行的理查兹-坎贝尔睡眠量表测量睡眠。在离开ICU后2-14天,Little’s 睡眠问卷测试患者的睡眠回忆。次要结果的完整列表在补充部分中。

 

在 ICU 中并非总是可能出现基线谵妄状态,因为患者可能在收入ICU前进行通气和镇静治疗。因此,为了直接评估褪黑素的任何预防效果,我们选择了基线谵妄状态作为一个亚组其他先验亚组包括年龄、性别、 诊断类别和PRE-DELIRIC评分、谵妄风险(<50%或>50%风险)。

 

不良事件

 

所有严重不良事件(SAEs)均根据《临床安全数据管理指南:快捷报告定义标准》(CPMP/ICH/377/95)进行定义和报告。预先指定的SAEs包括非预期的死亡或重大疾病,或认为与干预措施存在因果关联。褪黑激素经肝脏代谢,作为一种安全措施,在基线和第5天测量肝功能。

 

统计分析

 

在数据库锁定和分析之前提交发表统计计划。

 

样本量计算

 

从两家主要医院收集了100名符合资格标准的患者的前瞻性数据,以指导样本量的计算。平均54%的评估被认为是无谵妄的,标准误为45%。为了检测在无谵妄评估中有10%的绝对增加(80%的效力和alpha值 0.05),每组需要319例患者,使用非参数检验调整(15%)将其增加到367例。10%的患者由于昏迷或无能力进行CAM-ICU而无法在14天内进行评估。为了解释这一点,数据缺失或随访丢失,样本量进一步增加了15%,达到每组423例,四舍五入到425例,共850例患者的样本量。

 

数据分析

 

本试验采用意向治疗方法将褪黑素组与安慰剂组进行分析比较。采用Mann-Whitney U检验分析了主要结果,即谵妄评估阴性比例的差异。这得到了对重复参与者评估的纵向分析的支持,利用二项分布广义估算方程(GEE),利用治疗、时间及它们对应的相互作用的固定影响。研究还检查了谵妄,在研究期间使用单因素逻辑回归将患者分为有或没有经历过谵妄。两种检查谵妄的方法均不包括因昏迷而无法进行的评估(即仅谵妄)并包括这些评估(谵妄和昏迷)。

 

采用单因素logistic回归分析检查二元结果,包括药物治疗、合理的非药物谵妄治疗、机械通气和ICU死亡率。

 

由于偏态分布,采用具有负二项分布的单变量回归模型来评估LOS的差异。

 

采用Cox比例风险模型分析90天内的住院死亡率,并采用Kaplan-Meier曲线表示。在死亡、90天、退出研究或出院时(先发生的那一个)对个体进行审查。

 

使用Stata V15(StataCorpLLC)进行统计分析。 

 

中期分析

 

由于缺乏任何报告的SAEs,DSMC选择不进行预先计划的100例患者分析。对预先计划的400名患者进行了分析( 由DSMC统计学家进行)。由于褪黑素已知的安全性和没有SAEs,我们只评估了主要结果、死亡率和LOS。DSMC建议继续这项研究。 

 

数据缺失

 

作为评估缺失谵妄评估潜在影响的敏感性分析,我们使用了多重推断来推断缺失值。具体地说,我们使用了一个完全条件的指定,使用链式方程R包进行多重插补,来推断40个数据集中的缺失数据。分析分别把“未评估/昏迷”考虑为为缺失或谵妄阳性。

 

后半部分内容请继续关注本周五朝乾夕惕

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