【大知闲闲Wed】对重症谵妄预防性使用褪黑素(Pro-medic):一项随机对照试验 part2

 

翻译:张丽茹 河北省人民医院

  校译:陈焕   北京协和医院

 

摘要

 

目的:重症患者常见谵妄,给患者及其家庭带来痛苦烦恼,且谵妄与发病率和死亡率的增加有关。预防性使用褪黑素的研究在不同患者群体中有着不同的结果。本研究的目的是确定使用褪黑素是否能降低重症患者谵妄的患病率。

 

方法:从2016年7月至2019年9月,在12家澳大利亚ICU中招募患者进行多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验。纳入患者至少18岁,在ICU预期住院时长(LOS)大于72小时;在入住ICU后48小时内入组。在21:00通过肠道给予不易区分的液体褪黑素(4mg;n=419)或安慰剂(n=422),连续给药14个晚上或直到离开ICU。主要结果是14天内或离开ICU前谵妄阴性评估的比例,也是谵妄患病率的一个标志。使用CAM-ICU评分,每日谵妄评估2次。次要结果包括睡眠的质量和数量、院内和ICU住院时长、医院死亡率和90天死亡率。

 

结果:共847例患者随机纳入本研究,其中841例纳入数据分析。纳入患者的基线特征相似。褪黑素组和安慰剂组之间每个患者谵妄阴性评估的平均比例没有显著差异(分别为79.2 vs 80%,p=0.547)。两组间的任一次要结果,包括ICU LOS(中位数:5天vs 5天,p=0.135)、医院住院时间(中位数 :14天vs12天,p=0.816)、任一时间点(包括90天)的死亡率(15.5vs15.6%,p=0.948)、以及睡眠数量或质量,都没有显著的差异,两组患者均未报告严重的不良事件。

 

结论:与安慰剂相比,收入ICU 48小时内启动肠内褪黑素并没有降低谵妄的患病率。这些发现不支持重症患者早期常规使用褪黑素。

 

关键词:谵妄,褪黑素,重症,睡眠

 

结果

 

2016年7月至2019年9月,共有847名参与者参加。1名参与者在研究干预前撤回知情同意,4名(3名褪黑素,1名安慰剂)在研究干预后撤回知情同意。1名患者的数据不可获得。2名被随机分配到褪黑素组和2名随机分配到安慰剂组的参与者没有接受指定的治疗。这四名参与者被纳入意向治疗分析(图1)。

 

 

人口统计资料

 

褪黑素组(n=419)和对照组(n=422)的参与者基线特征具有可比性(表1)。

 

 

 

研究药物代谢的确定

 

在17例患者(12例褪黑素,5例安慰剂)中,给药后2-3小时,褪黑素组血清褪黑素浓度中位数为19ng/ml(四分位数间距:4.7-52.6),安慰剂组为<0.1ng/ml(体内正常浓度范围为0.002到0.2ng/ml;在其他外源性褪黑素的研究中也发现了类似的水平)。

 

ICU内的谵妄

 

在82.9%的所有可用时间点都尝试进行了谵妄评估,17.1%的时间点被遗漏。错过的评估包括忘记评估或未获得患者(例如,手术室)。尝试评估时18.8%由于存在昏迷而无法进行。每位患者评估次数的中位数分别为5(褪黑素组)和6(安慰剂组)。

 

在所有评估的时间点中,78.7%的评估是无谵妄的,接受褪黑素(79.4%)和安慰剂(77.9%)的参与者之间没有明显的差异(表2)。在褪黑素组(79.2%)和安 慰剂组(80%)之间,每个患者谵妄评估阴性的比例没有显著差异(p=0.457)。在整个研究过程中,所有患者无谵妄或无昏迷也没有任何差异[193例(46. 1%)vs 216例(51.2%)](图2)。

 

 

 

在纵向分析(包括和除外昏迷)中,治疗的影响或治疗和时间之间的相互作用、有或没有校正年龄性别,并没有明显差异。无论治疗方法如何,时间的影响都是一致的,谵妄的几率随着时间的推移而减少。

 

4543个研究药物剂量中有325个(7.1%)被遗漏或未给予。在按照方案接受研究药物的患者中,谵妄评估阴性(有和没有昏迷)的百分比在两组间没有差异(见补充)。

 

在使用抗精神病药物、苯二氮卓类药物或身体禁忌方面没有差异。

 

住院时间、再入院和住院患者死亡率

 

与安慰剂相比,褪黑素的使用与机械通气时间、LOS、 ICU再入院或死亡率结果的差异无关(表2)。医院死亡率危险比为1.03(95%CI 0.70 -1.51,p=0.875)(图3)。

 

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非药物治疗

 

两组的非药物治疗没有差异。非药物治疗通常是谵妄预防策略或睡眠卫生管理的一部分:参加物理疗法、离开ICU、音乐疗法、口罩和耳塞(补充表1)。所有科室都采用理疗配合早期活动的标准做法。
 

睡眠评估

 

每天进行2127份理查兹 - 坎贝尔睡眠量表问卷调查;其中444例(21%)由患者独自完成,其余需要床旁护士协助。由于部分患者不能会面或没有恢复,847名患者中有523名患者(258名褪黑素患者和255名安慰剂患者)在离开ICU后进行随访睡眠问卷调查。两组患者在ICU的每日观察睡眠时间平均小于6h(补充表2),但在离开ICU后进行访谈时,估算的平均时间小于4h。两组患者回忆ICU期间的睡眠量和睡眠质量等级均较低。两组间的睡眠质量或睡眠数量的任何测量指标均无差异(图3)。

 

亚组分析

 

亚组的主要结局的结果在很大程度上反映了整个队列,两组之间大多数没有差异(表3)。521例患者在基线时谵妄呈阴性,该亚组的主要结局没有差异。 

 

干预暴露更强时没有差异,当仅对>7天(>7个剂量)进行评估时,没有观察到治疗效果(补充表3)。

 

 

不良事件

 

没有患者发生方案所定义的严重不良事件。第5天的肝功能检测没有差异(补充表5)。

 

 

成本分析

 

由于缺乏显著差异,因此没有实施原本计划的成本后果分析。

 

 

数据缺失和统计能力

 

无谵妄评估的标准差低于预期(33.5%),失访的参与者也是。因此,检测预先设定的有临床意义的差异的能力大大增强(例如,估测能力>95%)。 

 

我们没有发现缺失谵妄评估的明确原因。在本研究之前,CAM-ICU评估在大多数研究地点都不是常规做法,这可以解释这一点。多重填补并没有改变主要结局的结果(补充表7)。

 

讨论

 

在这项由12家澳大利亚医院进行的多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验中,褪黑素的使用与重症患者无谵妄评估比例的增加无关。这个发现与所有亚组是一致的,包括诊断类别、年龄、谵妄风险以及次要结局,包括谵妄严重程度、住院时间、机械通气和死亡率。重症患者患有谵妄的风险很高,因此,褪黑素的任何潜在益处在这一人群中可能会更为明显。本研究与之前的研究结果一致,表明重症患者的褪黑素水平缺失或可以忽略不计,且肠内褪黑素被成功吸收。由于类似剂量(0.5-5mg)的尝试被报告有益,因此选择了4mg的剂量,具有良好的安全性,并避免了日间镇静。 Bourne和Gandolfni都评估了ICU中使用10mg的褪黑素并报道了睡眠质量睡眠质量有所改善,但持续时间没有改善。Bourne报告了日间(褪黑素)超过有效治疗范围的水平。在这项试验中,4mg的褪黑素导致高血浆水平,在健康人群中褪黑素水平通常会升高。

 

先前的试验在不同的临床人群中使用不同的方法进行,与我们的发现差异较大。deJonghe等人对452名接受急诊髋关节手术的患者进行了评估,报告与安慰剂相比,每天3mg褪黑素,使用5天,没有减少谵妄。虽然疾病的严重程度和异质性的诊断可能会使证明褪黑素对谵妄的益处更加困难,但每一个推理的亚组都缺乏治疗效果否认了这种担忧。

 

该研究并没有忽视睡眠卫生的重要性。患者认为在ICU中睡眠数量和质量较差。平均4天住院时间,如果褪黑素确实对睡眠有益,需要在病房环境中持续更长的时间。尽管如此,我们并没有在研究药物暴露持续时间较长的先前亚组患者中观察到任何有益的效果。ICU是一个特别刺激的环境,有噪音、人工光和潜在的夜间干预措施,这可能会掩盖对睡眠卫生治疗的影响。可以把褪黑素作为解决ICU中睡眠不良的多重原因中的一部分进行研究。

 

20%的患者使用抗精神病药物(尽管有效性的证据有限)和近15%的患者需使用物理限制值得关注。它强调了为情绪激动的患者提供安全和有效治疗的挑战性。基于有效证据的谵妄治疗仅限于预防策略和集束化治疗(如ABCDEF集束化),包括非药物干预如频繁的重新定向力(锻炼)、早期活动、沐浴阳光和睡眠卫生。

 

本试验具有一些优点和局限性。这是迄今为止规模最大的褪黑素预防谵妄的随机对照试验。所有被分析的患者都有死亡率和住院时间的随访数据。干预和主要结局评估仅限于ICU,这可能限制了检测褪黑素长期治疗效果的能力,从而降低了通用性。无谵妄评估率高于预期,有17.1%的患者缺失谵妄评估。为了解释数据缺失和不可评估的时间点,样本量增加了15%,但这可能是不合理的。这可能与提高对谵妄非药物治疗策略的关注以及纳入三家疾病严重程度较低的私立医院ICU有关。

 

虽然已经证实了肠内吸收,但剂量可能仍然太低,或者可能有比单一的立即释放剂型更合适的给药策略。缓慢释放剂型已经被研究,并描述了一种新的剂量方案, 即负荷剂量后整夜追加小剂量,这可能值得进一步研究。

 

结论

 

与安慰剂相比,早期在ICU持续使用褪黑素最多14天并没有降低谵妄的患病率。这些发现不支持常规使用褪黑素预防重症患者的谵妄。
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