朝乾夕惕 | 感染性休克时的自主神经系统及其作为未来治疗靶点的作用(上篇)

感染性休克时的自主神经系统及其作为未来治疗靶点的作用

一篇叙述性综述

 

 

 

翻译:邓晴雨  校对:陈   焕

上半部分

 

摘要

 
自主神经系统(ANS)调节心血管系统。越来越多的实验和临床证据证实,在脓毒症和感染性休克期间这种调节功能明显失调。尽管ANS功能障碍的严重程度和持续时间与较差的临床结局相关,但目前的临床指南中却还没有对感染性休克救治期间ANS功能的评估。在重症医学领域,ANS相关血流动力学指标的应用目前仅局限于试图对即将出现的临床恶化做出预判。在感染性休克时,恢复ANS介导的心血管系统调控功能或减轻其功能障碍导致的临床后果(如严重心动过速等),可能是一个重要的治疗目标,并可与传统的治疗目标相结合。在这篇综述中,我们探讨了支持这一理念的证据。最近的研究使用了标准的、先进的监测方法和数学模型来研究ANS介导的生理调节机制,这些研究显示了基于简单参数(例如心率和动脉血压波动)的采集在床旁监测ANS血流动力学指标的可行性和重要性。实验和临床研究表明,在感染性休克的早期阶段,负性变时(节律)药物(即β受体阻滞剂或伊伐布雷定)对那些尽管复苏充分但仍存在持续性心动过速的患者显示出控制效果。有证据表明,中枢α2-受体激动剂可通过减少儿茶酚胺暴露来防止外周肾上腺素能受体脱敏。这些治疗方法是否能够安全地改善临床结局,还有待于更大规模的临床试验来证实。得益于技术进步,目前能实现非侵入性地调节ANS,如经皮迷走神经刺激,在初步临床前研究中已透露出希望,并为ANS调节作为感染性休克患者的新的潜在治疗靶点铺平了道路。
介绍
 
 

脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。尽管过去这些年里感染性休克临床指南多次修订,却一直没有将自主神经系统(ANS)失调的潜在作用加入其中。有几项研究在动物模型的外科手术或药物干预过程中使用直接测量交感神经活性的方法,以及在患者或动物模型中使用间接估测方法如心率变异性(HRV)、血压变异性(BPV)或压力反射敏感性(BRS),记录了随着循环休克的进展,交感神经活性改变。

 

机体可在几秒到几分钟内迅速产生ANS反应,以恢复体内平衡。因此,ANS失调的临床迹象可能是心血管功能即将恶化的早期预警信号,这比一些系统性参考指标(如动脉血压下降)出现得早,这些指标可能会因为出现得太晚而不能及时采取预防措施。与心血管系统ANS调节相关的变量,以及传统床旁监护仪上的相关变量,已经被提议为预测潜在临床恶化的有用工具。其中一个例子是HeRO监护仪,它可以显示一个评分,提示婴儿在接下来的24小时内脓毒症恶化的风险,以便早期干预。在新生儿ICU的一项随机临床试验中,显示这一HeRO评分可使死亡率降低22%。与之类似,最近提出的低血压预测指数(HPI ),是以动脉压波形可变性和复杂性的动态变化为基础,临床试验正在进行中,以验证该指数并评估其对临床结局的影响。

 

在生理和病理条件下,ANS在维持心血管稳态中具有关键作用,且其在脓毒症和感染性休克期间的功能障碍已被广泛证实。但目前在感染性休克的救治中,人们还很少评估ANS介导的心血管系统调控。

 

因此,本综述的目的是讨论使用标准或先进监测方法和数学模型进行研究的最新证据,以支持ANS监测在脓毒症和感染性休克患者中的重要性,以及ANS在这种情况下成为重要治疗靶点的潜力。

 
自主神经系统
 
 

副交感神经和交感神经分支

 

ANS是中枢神经系统的一部分,对重要生理功能进行无意识的调控,以确保机体稳态。ANS接受下丘脑的中枢调节,下丘脑是自主调节的整合器。ANS系统的两个传出分支是副交感神经系统(PNS)和交感神经系统(SNS ),二者都具有两种类型的神经元:节前神经元和节后神经元。

 

PNS由多种神经组成,如舌咽神经、迷走神经和骨盆内脏神经。与SNS不同,PNS的所有节前和节后纤维都是胆碱能纤维,节前、节后神经元之间突触中为烟碱受体,靶器官水平为毒蕈碱受体。PNS通过迷走神经支配心脏,节前纤维到达位于心脏表面脂肪垫中的心神经节后再从该处产生非常短的朝向心脏的节后纤维。因此,刺激PNS和迷走神经直接影响心脏的活动,具有负性变时(节律)和负性肌力作用,在引起心输出量(CO)改变后也能引起血压变化。

 

SNS节前神经元起源于脊髓胸腰段,发出胆碱能纤维,行进到椎旁交感神经节,激活节前和节后神经元之间突触中的烟碱受体。节后神经纤维通常很长,延伸穿过身体,直到它们到达目标器官表面。节后纤维通常是肾上腺素能的,释放去甲肾上腺素激活靶器官上的肾上腺素能受体。此外,SNS还可通过刺激肾上腺髓质促进肾上腺素分泌,作为循环激素起作用。

 

在感染性休克期间,低血压和炎症反应抑制迷走神经中枢,刺激交感神经通路,引起ANS活动的显著失衡,并向SNS偏移。

 

肾上腺素能受体的生命周期

 

肾上腺素能受体仅特征性存在于SNS,分为α受体和β受体,并可进一步细分为各亚型。从心血管角度来看,α1-受体主要存在于血管,激活时引起血管收缩;β1和β2受体主要存在于心脏(心肌中的β1/β2比率约为3:1至4:1 ),引起正性变时、变力、变传导效应。在血管层面,激活β2-受体引起血管舒张。值得注意的是,在中枢神经系统中,激活突触前α2-受体可抑制去甲肾上腺素的释放,从而产生一种全身性的抗交感作用。

 

肾上腺素能受体经常脱敏,这是长时间刺激后受体反应性降低的过程,代表了一种重要的生理“反馈”机制,以保护受体免受过度刺激。该过程由刺激后很快出现的三种机制介导:磷酸化(几秒钟内),胞吞作用(几分钟内),下调(几小时内)。细胞已经形成了一种复杂的机制,通过肾上腺素能受体的磷酸化,活化受体与其同源G蛋白的功能性解偶联,从而抑制或关闭肾上腺素能刺激。几种酶可以介导β-肾上腺素受体磷酸化:蛋白激酶A和蛋白激酶C磷酸化活性和非活性受体,而G蛋白偶联受体激酶(GRK)仅磷酸化与激动剂结合的受体。GRK的磷酸化诱导肾上腺素能受体与被称为β-抑制蛋白的胞质蛋白结合,这进一步增强了受体与其G蛋白的解偶联,促进了受体的胞吞作用及其随后在溶酶体中的降解。编码G蛋白偶联受体的基因下调也导致β受体激动剂功效降低。最后,受体也可以通过特定的磷酸酶进行再敏化,通过再循环回到细胞膜。

 

脓毒症的特征在于SNS的过度激活和循环内源性儿茶酚胺的增加。肾上腺素能受体刺激增加的同时也激活了上述脱敏机制,并且炎症介质和细菌毒素也会促进这一过程。事实上,几项研究表明,内毒素、肿瘤坏死因子(TNF)-α和几种白介素都能协同降低肾上腺素能受体的反应性。

 

需要强调的是,参与脓毒症免疫反应的两条主要途径是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和SNS。因此,大多数免疫细胞表达肾上腺素能受体 (主要是β2受体,也有部分α1-受体),免疫系统大多数功能和过程都可以受肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂影响(增强或减弱)。目前尚未研究清楚脓毒症不同时期儿茶酚胺复杂的释放,在提供心血管支持和引起不良免疫调节之间实现正确的平衡仍然是一个挑战。事实上,去甲肾上腺素(感染性休克中最常用的升压药)的有益作用经常受到质疑,原因有几个:(1)它可能导致免疫反应失调,导致脓毒症免疫麻痹;(2)ICU中内源性或外源性儿茶酚胺较高的暴露与较差的临床结局相关;(3)在各种情况下,已广泛证明肾上腺素能刺激可抑制先天和适应性免疫细胞活性。

 

自主神经系统介导的短期心血管调节机制

 

ANS介导的心血管调节系统涉及几种传入途径和反射机制。这些机制对心血管功能的快速变化做出适当的反应,以将血压维持在生理范围内,向特殊器官(如心脏、肾脏和大脑)提供足够的血流,并根据代谢需求将其重新分配到特定区域。由于这些原因,这些机制被称为短期反射(发生在几秒到几分钟内),包括动脉、心肺压力感受器反射和化学感受器反射(图1)。除了这些短期机制,还有维持心血管稳态的长期机制(几分钟到几小时或几天),如肾素-血管紧张素系统,以控制血容量和血管张力。

 

动脉压力反射

 

压力反射是负责血压调节的最重要的短期反馈机制。它由动脉压力感受器启动,通常称为高压压力感受器,主要位于主动脉弓和颈动脉窦。压力感受器神经末梢上存在机械敏感离子通道,在血压升高时,钠和钙由这些通道流入引起压力感受器去极化。来自动脉压力感受器的神经信号通过两条途径传递到脑干延髓区的孤束核:(1)颈动脉压力感受器产生的信号通过(颈动脉)窦神经和舌咽神经传递;(2) 主动脉压力感受器产生的信号通过迷走神经传递。神经信号由延髓孤束核传递到血管舒缩中枢,该中枢调节交感神经和副交感神经传向心脏和循环的信号。因此,血压升高导致交感神经中枢受抑制,传向心脏和血管的交感信号减少,同时副交感神经中枢受刺激,经迷走神经传向心脏的信号增加。结果是静脉和小动脉扩张,心率和收缩力降低,最终通过血管张力和心输出量的调节引起血压改变。同理,血压下降引发的调节与此相反。

 

重要的是,压力感受器的敏感性不是恒定的,而是取决于血压值;具体来说,压力感受器对接近生理范围的血压值的敏感性最大,即使血压的微小变化也会引起大的反射反应。此外,压力感受器的反应速率不是恒定的:无论绝对血压值如何,血压变化越快,感受器反应越快。

 

心肺压力反射

 

心肺压力感受器,也称为容量感受器或低压压力感受器,位于心房和心室、体循环大静脉和肺动脉中。其调节行为类似于动脉压力感受器,目的是尽量减少因血容量(主要存在于静脉系统)改变而引起的血压变化。事实上,心房压力的变化通常与静脉回流有关,而静脉回流因心输出量和血容量的变化而改变。心房有两种受体:由心房收缩期间产生的张力激活的受体;由心房充盈期间心房舒张激活的受体。当受到刺激时,它们通过迷走神经纤维向延髓的迷走神经中枢发出冲动,引起肾脏交感神经活动减少,而窦房结交感神经活动增加。交感神经活动的这些变化导致肾血流量增加、尿量增加和心率加快。

 

心肺受体受刺激后也可以通过抑制延髓血管收缩中枢和抑制血管紧张素、醛固酮和抗利尿激素释放来降低血压;反射路径的中断具有相反的效果。心肺压力感受器激活引起的利尿变化在血容量的调节中是重要的。例如,血容量减少会增强肾脏的交感神经血管收缩,并增加肾素、血管紧张素、醛固酮和抗利尿激素的分泌。然而,与动脉压力反射引起的变化相比,心肺受体引起的心率变化要小得多。

 

值得注意的是,心肺反射对收缩性的直接影响尚未阐明。班布里奇反射确实仍是一个有争议的问题。与前面讨论的两种压力感受性反射不同,这种反射是指在血容量快速增加的情况下心率短暂增快,导致伴随高右心房压的短暂心动过速。班布里奇反射已经在像狗和老鼠这样的动物身上得到了证明,但是在人类身上还没有完全被理解;然而,一些研究表明,当静脉回流有很大变化时,这种反射在心血管调节中可能起作用。

 

化学反射

 

化学感受器是调节血压和呼吸活动的另一种机制。这些受体位于外周(颈动脉体和主动脉弓)和中枢(延髓的呼吸中枢),有助于维持动脉血pH值、氧分压和二氧化碳分压在适当的生理范围内。与压力感受器不同,化学感受器对化学刺激做出反应。中枢化学感受器检测到的高碳酸血症或外周化学感受器检测到的低氧血症会引起呼吸频率和潮气量的增加。从解剖学上讲,化学感受器通过迷走神经将传入信号传递到呼吸中枢所在的孤束核。此外,呼吸中枢也刺激血管运动中枢;因此,净效应是血管收缩引起动脉血压升高,尽管与动脉压力反射相比,这种反射影响有限。化学感受器反射已被广泛研究和论述,可概括为与压力反射密切协作的抑制性反馈过程。

 

图片

 

图1 心血管系统的短期ANS调节机制

 

动脉压力感受器,通常称为高压压力感受器,主要位于主动脉弓和颈动脉窦。心肺压力感受器——也称为容量感受器或低压压力感受器——位于心房、心室、腔静脉和肺血管中。化学感受器位于外周(颈动脉体和主动脉弓)和中枢。血管舒缩中枢负责循环调节,位于脑干延髓,靠近通过舌咽神经和迷走神经(绿线)接收感觉神经信号的孤束核。SNS纤维(蓝线)起源于延髓,并作为神经节前神经元从脊髓的上胸段出现,终止于位于脊柱旁的交感神经链神经节内。SNS节后神经元离开交感神经链神经节,朝向它们的靶器官,即心脏、血管和肾上腺。注意,肾上腺髓质交感神经激活也诱导肾上腺素和去甲肾上腺素释放(浅蓝色虚线)到血流中。PNS纤维(红线)也起源于脑干,作为神经节前神经元并入迷走神经,终止于位于心脏脂肪垫中的副交感神经心神经节。非常短的神经节后神经元从这些副交感神经心神经节发出,朝向右心房和左心房、房室结、房间隔、升主动脉和肺动脉干。在感染性休克期间,低血压和炎症反应抑制迷走神经中枢——引起迷走神经传出减少——而交感神经通路受到刺激。因此,脓毒症会引起ANS活动的显著失衡,并向SNS偏移。

 

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