【大知闲闲】恶性高热

目标：

叙述性专家评价，旨在总结恶性高热 （MH） 危重患者的临床流行病学和管理。

数据来源：

进行 Medline 检索以确定描述 MH 流行病学、病理生理学和管理的相关文章。本综述还纳入了主要 MH 组织的指南。

研究选择：

回顾了 ICU 和围手术期环境中 MH 的相关研究。

数据提取：

对相关研究的数据进行总结和定性评估。

数据合成：

MH 是由吸入挥发性麻醉剂和琥珀胆碱在遗传易感患者中引发的严重反应。该病症的特征是暴露于诱导药物后早期快速（分钟到小时）体温升高、高碳酸血症和肌肉僵硬，并可能伴有凝血病、横纹肌溶解和急性肾损伤等并发症。急性期管理需要协调的多学科团队方法，并使用丹曲林、主动降温和过度通气进行特定管理。疑似 MH 反应对患者及其家人未来的麻醉暴露具有重要意义。所有疑似反应都应在专门的 MH 检测中心使用肌肉挛缩和基因检测进行随访。

结论：

ICU 中吸入麻醉剂的使用越来越多，这凸显了加强 MH 诊断和管理教育的必要性，以确保最佳的患者镇静护理和安全。

要点

问题：ICU 团队应如何管理疑似恶性高热 （MH） 患者？

结果：MH 通常发生在暴露于吸入麻醉剂或琥珀胆碱后的几分钟至数小时内，其特征是 CO2 急剧升高、体温和肌肉僵硬。急性 MH 管理需要多学科团队方法，以清除触发因素、开始过度通气、给予丹曲林和积极降温。疑似 MH 反应应由专科诊所进行检查，以进行确定性遗传学和肌肉活检检测。

意义：随着吸入麻醉剂越来越多地用于镇静护理，ICU 团队应熟悉 MH 的诊断和管理。

全球 ICU 中吸入麻醉剂用于镇静管理的情况有所增加。吸入麻醉药在药理学上是独一无二的，与传统的静脉注射镇静剂（如丙泊酚、苯二氮卓类药物、氯胺酮和右美托咪定）相比，具有明显的益处。一些优点包括实时连续监测的能力，这有助于更好的药物滴定，以及它们最小的全身代谢和缺乏活性代谢物，从而更清洁地消除。恶性高热 （MH） 是一种严重的代谢亢进性疾病，通常由麻醉触发剂诱发，如吸入挥发性麻醉剂（即异氟烷、七氟烷、地氟烷）和/或琥珀胆碱。

早期研究支持吸入麻醉剂的使用，并表明它们在加速患者更快觉醒、更好的氧合、呼吸机分离和减少全身炎症，同时保持高安全性和高质量的镇静效果的潜力。目前，正在进行几项临床试验，以评估与传统静脉麻醉剂 （NCT04415060、NCT04235608、NCT05312385） 相比，吸入麻醉剂是否能改善患者和卫生系统的结果。

MH 是一种罕见但危及生命的并发症，与吸入麻醉剂的使用有关。尽管 MH 罕见，但 MH 是一种严重的不良反应，需要及时和具体的管理策略，以及随访护理，以防止严重的发病率和死亡率。然而，大多数 ICU 提供者不熟悉这种并发症的流行病学、病理生理学、临床表现和管理。此外，MH 可以模仿其他 ICU 诊断，症状和体征重叠，这使得所有重症救治医师准确区分这种综合征至关重要。在这篇综述中，我们通过提供简明且面向临床的 MH 概述来弥合这一知识差距，这将成为所有参与 ICU 吸入麻醉剂管理的医疗保健专业人员的宝贵资源，包括医生、护士、呼吸治疗师和药剂师。

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MH 是一种可能致命的骨骼肌细胞药物遗传学疾病。据估计，MH 遗传性状的患病率在 1：2000 到 1：3000 之间，这远高于临床 MH 发作的报道发生率（1：35,000 至 1：68,000 手术放电），因为该疾病的外显率可变 。相比之下，异丙酚输注综合征发生得更频繁，影响大约 1：100 的危重患者。

在易感个体中，暴露于挥发性麻醉剂和/或去极化肌肉松弛剂（即琥珀胆碱）时会发生 MH 反应。MH 的潜在病理生理学涉及骨骼肌细胞中钙稳态的失调。暴露于触发因素后，肌浆钙的快速且不受控制的上升会导致代谢亢进反应和横纹肌溶解症。兰尼碱受体 1 （RYR1）、CACNA1S 和 STAC3 基因（编码一些关键的兴奋-收缩偶联蛋白）的变异已被确定可导致 MH。

越来越多的证据表明，在一些 MH 敏感 （MHS） 患者中，MH 样反应可能表现为无麻醉触发因素，并伴有劳累、发热（即高环境温度或发热）或两者兼而有之等触发因素。这表现为劳力性或热诱发的横纹肌溶解症，也可能危及生命，需要复苏和入住重症病房。此外，  在无自身史或家族史的劳力性或热诱导性横纹肌溶解症个体中检测到 RYR1 或 CACNA1S 基因的变异。事实上，大约 60% 的反复劳累或热诱发横纹肌溶解症患者的 MH 易感性检测呈阳性。这些发现强调了该患者群体中所谓的经典 MH 反应与劳力性或热诱导性横纹肌溶解症之间的密切联系。

MH 通常表现为一系列特征，包括心动过速、高碳酸血症、高血压、发热、骨骼肌强直、酸中毒、缺氧、心律失常和横纹肌溶解症。如果不治疗，暴发性病例会导致脑水肿、弥散性血管内凝血病、急性肾损伤、心脏骤停和死亡。由于上述许多特征的非特异性，并且没有特异性的床旁确认试验，MH 反应的诊断可能非常具有挑战性。然而，一些临床特征可以帮助识别这种综合征，并将其与更常见的 ICU 诊断区分开来：

· 1） 临床体征和症状的时间：MH 通常在接触触发剂后的几分钟到几小时内发生。琥珀胆碱是最有效的触发剂，有时会在数秒至数分钟内引起即时反应，例如咬肌痉挛和 MH 的其他表现。挥发性麻醉剂会导致更惰性的表现，平均需要 45 分钟才能出现第一个迹象，但可能在暴露后数小时（即 4-8 小时）发生。因此，暴露于挥发性麻醉剂或琥珀胆碱后 1 或 2 天出现发热和高碳酸血症不太可能是由 MH 引起的。

· 2） 高碳酸血症：在没有肺部疾病和受控通气环境的患者中，大多数 MH 病例表现出高碳酸血症，呼气末和动脉 CO2水平分别超过 55 mmHg和 60 mmHg。对于患有高碳酸性呼吸衰竭的通气 ICU 患者，没有确定的 CO2 升高阈值。然而，在开始吸入镇静后，CO2 出现新的且不明原因的急性增加，应引起对潜在 MH 反应的担忧。鉴于吸入麻醉剂的 ICU 输送通常涉及连续的呼气末气体监测，因此可以快速识别高碳酸血症，并且可以将 CO2 水平与引入吸入剂之前的水平进行比较。急性通气不良患者的高碳酸血症需要通过增加潮气量和/或呼吸频率来过度通气。即使换气过度，高碳酸血症也难以或无法控制，这可能是急性 MH 反应的特征。对于患有严重肺病的 ICU 患者，在尝试维持肺保护性通气策略时，增加分钟容量可能特别具有挑战性。因此，如果优化通气且 CO2 持续升高，应考虑 MH 以及使用先进的呼吸措施，例如体外生命支持。

· 3） 僵硬：触诊主要上肢和下肢骨骼肌群，以获得持续收缩和过度温暖。尽管施用了神经肌肉麻痹药物，MH 反应期间的骨骼肌收缩仍会发生，并且只能通过丹曲林来放松。麻痹剂给药后，其他原因引起的肌肉收缩，例如随意运动、癫痫发作、寒战或姿势，将会放松。

· 4） 发热：当温度超过 39°C 时，常怀疑 MH;然而，这是一个常见的误解。MH 会导致体温快速升高（每 5-10 分钟高达 1°C），但不一定比其他原因引起的发热温度高。MH 将被恰当地命名为“恶性代谢亢进”。在没有代谢亢进体征（高碳酸血症、混合性呼吸/代谢性酸中毒、缺氧）的情况下，无论严重程度如何，都应提示对其他原因进行病情检查，例如败血症和头部损伤（补充表 1，https://links.lww.com/CCM/H581）。丹曲林降低体温，与发热病因无关;因此，温度对丹曲林的反应不能诊断 MH。

· 5） 床旁实验室检查：没有特异性测试可用于确认急性情况下 MH 的诊断。然而，支持 MH 的特征包括血气采样发现的混合呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒。高钾血症很常见，可能与心电图改变和心律失常有关。其他有助于确诊的实验室检查包括血清肌酸激酶、尿液和血清肌红蛋白水平升高，但这些检查通常仅在急性发作后才能进行检查。在没有尿液肌红蛋白测量的情况下，可以替代尿液分析，因为肌红蛋白在该测试中将显示为红细胞。此外，应评估弥散性血管内凝血的凝血情况。这些检查可以连续重复进行，以评估对治疗的反应并辅助诊断。

在 ICU 中识别 MH 可能很困难，因为 MH 的许多关键特征（即高热、高碳酸血症和自主神经不稳定）在更常见的 ICU 诊断中可见。由于大多数 MH 病例发生在吸入麻醉药暴露后几分钟至数小时内的早期，因此新临床体征和症状与吸入麻醉药使用的时间关联是考虑 MH 是否为相关诊断的关键。MH 的特征应与更常见的 ICU 问题区分开来，例如新发或恶化的呼吸衰竭、败血症以及抗生素等新药的药物反应。高碳酸血症的特征还应与患者分钟体积下降相鉴别，该下降是由于插入微型蒸发器或自主呼吸患者过度使用镇静剂/阿片类药物而产生的额外死腔和阻力。后一个问题可以通过增加通风设置或使用音量控制设置来解决。其他类似于 MH 的不太常见的诊断包括内分泌病、脑损伤和环境暴露（补充表 1，https://links.lww.com/CCM/H581）。

在剧烈的肌肉收缩时，MH 与高水平的血清肌酸激酶相关，可以连续监测。对于卧位 ICU 患者，肌酸激酶适度升高很常见，但很少测量。因此，在 ICU 患者中测量肌酸激酶是非特异性的，但水平升高可以支持对新发 MH 反应的更大怀疑，并预测横纹肌溶解症（肌酸激酶水平> 10,000）和急性肾损伤的风险。

疑似 MH 患者的紧急治疗

MH 危象的治疗与任何代码反应类似，应遵循美国恶性高热疗协会 （MHAUS） （https://www.mhaus.org/healthcare-professionals/）、斯坦福大学急诊手册 （https://emergencymanual.stanford.edu/） 和儿科麻醉学会 （https://pedsanesthesia.org/pedi-crisis-app/
的 Pedi 危机应用程序提供的标准检查表).管理 MH 危机有三个关键领域（图 1）：

急性恶性高热 （MH） ICU 患者的关键管理步骤总结。CK = 肌酐激酶，ECG = 心电图，ECMO = 体外膜肺氧合，ETco₂= 呼气末 CO₂， MHAUS = 美国恶性高热协会，q6h = 每 6 小时一次。

· 1） 停止并清除触发药物：在此护理阶段必须停止接触挥发性麻醉剂。关闭挥发性麻醉剂并从呼吸回路中取出微型蒸发器，因为这些设备会回收试剂 30-40 分钟。用 100% 氧气对患者进行过度换气有助于消除残留的挥发性物质并控制急性高碳酸血症。如果可行，从通气设备中去除残留的挥发性麻醉剂是理想的，但前提是这不会减损复苏护理。这是通过使用 Ambu 袋为患者临时通气，同时将呼吸机更换为另一台 24 小时未输送吸入剂的机器来实现的。木炭吸附罐通常用于在吸入剂输送过程中从呼吸机排气中捕获废麻醉气体。为了最大限度地降低因潜在的轻微流动障碍而逆行气体暴露的风险，还应将此罐更换为新的吸附器。在手术室环境中，较小的木炭过滤器被放置在吸气和呼气肢的呼吸机端，以捕获挥发性物质。ICU 呼吸机与麻醉机不同，因为它们是高流量非圆形和非 CO2 吸收系统。因此，除非对更换呼吸机或呼吸回路有任何实际限制，否则在 ICU 环境中使用这些小型过滤器是有限的。如果需要过滤器，考虑到 ICU 呼吸机和回路的非呼吸性质，放置在吸气支的单个过滤器就足够了。

· 2） 施用
丹曲林：重构丹曲林并通过快速静脉注射 2.5 mg/kg。该剂量可以每 5 分钟重复一次，直到主要症状开始逆转。肌肉发达的患者可能需要超过 10 mg/kg 的高剂量丹曲林。虽然丹曲林剂量没有上限，但如果重复和高剂量丹曲林（许多患者通常超过 10 mg/kg）无法逆转症状，应考虑其他诊断。丹曲林有两种制剂具有相同的给药方案。旧版本的丹曲林（密歇根州罗切斯特 Par Sterile Products 的 Dantrium;以及肯塔基州路易斯维尔的 US WorldMeds 的 Revonto）要求每瓶用 60 mL 无菌水溶解粉末以形成溶液，这很耗时，并且需要多个专门负责此任务的供应商。较新版本（Eagle Pharmaceuticals 的 Ryanodex，新泽西州伍德克利夫湖）可以由单个供应商在一分钟内混合，因为药物会立即悬浮在 5 mL 无菌水中。这种新配方的易于给药可以带来更快、更有效的治疗。

· 3） 支持性管理：通过两个大口径 IV 确保良好的静脉通路，使用动脉导管、Foley 导管和核心温度评估进行终末器官监测。仔细监测继发于高钾血症的心律失常，并先发制人地治疗以防止心脏骤停。如果温度超过 39°C，则使用冷藏的静脉晶体推注开始主动冷却，在腹股沟和腋窝上冰袋或使用表面冷却毯。当温度达到 38°C 时停止主动冷却，否则会导致体温过低。静脉注射碳酸氢钠可能是治疗严重代谢性酸中毒所必需的，但这需要暂时增加通气以抵消产生的额外 CO2。给予大量静脉输液，以达到至少 2 mL/kg/hr 的目标尿量，以促进肌红蛋白清除并预防急性肾损伤。

急性 MH 发作后，持续监测血流动力学、核心体温和呼气末 CO2 水平至少 24 小时。应给予丹曲林维持治疗，剂量为1mg / kg，每6小时一次，持续24小时，以防止复发。在此期间，应每 6 小时检查一次实验室检查，包括血气、肌酸激酶、凝血和基础代谢检查，如果值异常，应更频繁地检查。横纹肌溶解需要更长时间的监测、大量液体给药和密切监测肾功能。在向北美 MH 登记处报告的病例中，有 20% 的病例出现 MH 复发，其中大多数 （> 80%） 病例发生在 MH 初次发作后 16 小时内。MH 的复发表现为呼气末 CO2 进一步升高（尽管每分钟通气量增加）、心率和/或体温。急性期管理需要进一步推注丹曲林 2.5 mg/kg，每 5 分钟重复一次，同时给予支持性治疗，直到上述特征逆转。

您当地机构的麻醉师和护士麻醉师将熟悉 MH，所有手术室都有标准的 MH 治疗车，其中包括急性治疗所需的上述药物。这些提供者是宝贵的资源，在处理 MH 危象时应将其召集到床边。另一个资源是全国 MH 热线，由该领域专家的志愿麻醉师 24/7 全天候提供服务。这些经验丰富的临床医生将讨论诊断困境，指导正在进行的治疗，或回答有关发作后该怎么做的问题。通常每年约有 700 个来自世界各地的 MH 热线电话。MH 热线创建并设在 MHAUS 内，MHAUS 是一个非营利性患者倡导组织，致力于改善 MH 患者的护理并推进 MH 的科学研究。

疑似 MH 患者的急性期后护理管理：诊断的意义

出院前，应告知疑似 MH 或 MH 样反应的患者及其家人可能的诊断和对未来麻醉需求的影响。患者应转诊至 MH 中心（北美为 www.mhaus.org 中心，其他地区为 www.emhg.org 中心）进行全面评估、进一步的诊断测试和咨询。

上述三个基因的变异约占 MH 易感性的 70%，因此，应将基因检测作为一线治疗。然而，如果遗传结果为阴性或不确定（即 3 个基因中任何一个基因中存在意义未知的变异），则将使用挛缩试验做出明确诊断。这项测试是侵入性的，需要进行开放式活检，因此患者需要前往 MH 中心。

如果遗传结果或挛缩试验呈阳性，患者将被标记为 MHS。患者应佩戴医疗警报手环，并在需要未来手术或重症救治时通知他们的医疗保健提供者，以便提供无触发的麻醉方法。易感患者还需要避免在炎热的环境中进行剧烈运动，因为这些可能是非麻醉剂的触发因素。患者还应将这一诊断告知其血亲，以便他们也可以在 MH 中心接受评估以进行可能的检查。

鉴于吸入剂使用的增加以及该综合征的潜在致命后果，了解和管理急性 MH 反应在 ICU 环境中至关重要。将 MH 与更常见的 ICU 诊断区分开来至关重要。MH 的治疗是独一无二的，必须迅速开始以防止并发症。MH 反应后在专门的 MH 中心进行随访对于患者和亲属获得明确诊断都很重要。与麻醉师合作以及使用专门的 MH 热线和转诊中心有助于最佳患者护理和长期管理。总之，加强管理 MH 病例的医疗团队之间的意识、教育和协作有助于有效的吸入镇静实践和患者安全。